Perfil metabolômico supera citocinas na previsão de neurotoxicidade com células CAR T

Pontuações baseadas em vias metabolômicas superaram marcadores tradicionais de proteínas inflamatórias na previsão de eventos neurológicos graves após terapia com células T com receptor quimérico de antígeno (CAR), de acordo com a maior análise metabolômica até o momento nesse cenário, incluindo leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células B, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e outras neoplasias de células B.

Ao longo de 6 ensaios clínicos, assinaturas metabólicas distinguiram de forma consistente pacientes que desenvolveram eventos neurológicos de grau 3 ou superior daqueles que não desenvolveram, enquanto citocinas como IL-6 e TNFα apresentaram desempenho preditivo inferior. Esses resultados foram anunciados em um comunicado de imprensa da empresa.

Os investigadores analisaram mais de 3800 amostras longitudinais de soro e plasma, juntamente com espécimes de líquido cefalorraquidiano (CSF) coletados durante episódios neurotóxicos, de pacientes tratados com as terapias anti-CD19 com células CAR T axicabtagene ciloleucel e brexucabtagene autoleucel. A meta-coorte multiensaio incluiu indivíduos com ALL de células B, DLBCL, linfoma de células do manto e linfoma folicular, refletindo a amplitude das aplicações atuais de células CAR T e sugerindo potencial relevância em indicações adicionais.

Eventos neurológicos de alto grau foram fortemente associados ao aumento do catabolismo do triptofano. Pacientes que desenvolveram toxicidade grave exibiram elevação de metabólitos a jusante na via da quinurenina, incluindo quinolinato, tanto antes quanto após a infusão. Esses achados implicam maior ativação do eixo triptofano–quinurenina e processos excitatórios ligados ao receptor N-metil-D-aspartato na patogênese da neurotoxicidade associada às células CAR T.

Alterações no metabolismo da arginina também caracterizaram os casos graves. Os investigadores observaram aumento da atividade do ciclo da ureia e acúmulo de poliaminas acetiladas, incluindo N1 e N12-diacetilspermina, compatível com ativação imune amplificada e estresse celular. Essas perturbações em nível de via foram reproduzíveis entre os estudos, reforçando sua robustez.

Análises do CSF confirmaram que as disrupções metabólicas se estendiam ao sistema nervoso central. Durante eventos neurológicos, amostras de CSF demonstraram elevação de glutamato e outros metabólitos relacionados ao estresse, em paralelo aos observados no sangue periférico, sustentando um vínculo direto entre a reprogramação metabólica sistêmica e a toxicidade cerebral.

De forma importante, pontuações compostas derivadas de metabólitos e baseadas em vias superaram marcadores inflamatórios convencionais na identificação de pacientes em risco de eventos neurológicos graves, com melhorias estatisticamente significativas (P <.05 em todos os modelos). Vários metabólitos associados à neurotoxicidade, incluindo quinolinato e poliaminas acetiladas, também se correlacionaram com desfechos de doença piores.

Modelos de machine learning reforçaram o papel central da via do triptofano–quinurenina. Em conjunto, esses dados sugerem que a integração do perfil metabolômico à terapia com células CAR T, seja para DLBCL, ALL ou outras aplicações futuras, pode refinar a estratificação de risco e esclarecer alvos terapêuticos para mitigar uma neurotoxicidade potencialmente fatal.