意大利研究人员揭示hMENA蛋白在肺癌免疫治疗耐药中的作用

罗马Regina Elena国家肿瘤研究所（IRE）的研究人员发现了一种非小细胞肺癌保护自身免受免疫系统攻击、从而降低免疫治疗效果的机制。相关结果发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上。

该研究的核心是hMENA蛋白，它调控一类癌相关成纤维细胞。这些细胞并非癌细胞，但可使肿瘤更具侵袭性并对治疗产生耐受。这些细胞会产生特别致密的细胞外基质，增加组织硬度，并限制免疫细胞进入肿瘤。

这种结构类似于中世纪城市周围修筑的城墙与护城河，使肿瘤更难被触及和攻击，即便通过免疫治疗重新激活免疫系统亦是如此。形成这一屏障的细胞还会激活分子信号，尤其是TGF-β通路，从而降低免疫系统活性，并促进调节性T细胞的积聚，进而抑制免疫反应。

数据还强调了TGF-β与hMENA之间相互强化的恶性循环：每一种蛋白都会使另一种保持活性，随着时间推移巩固一种有利于肿瘤生存的肿瘤微环境。通过分析大规模患者队列数据，研究团队的生物信息学人员鉴定出与这一特定肿瘤微环境相关的分子特征，而该特征与更差的预后以及对免疫治疗更低的应答相关。

研究数据显示，肿瘤并非孤立生长，而是会主动塑造其周围环境。在这一背景下，肿瘤周围的成纤维细胞在hMENA蛋白的引导下帮助削弱免疫反应，同时也会直接影响肿瘤细胞。因此，癌细胞获得了更具迁移性和侵袭性的特征，推动疾病进展。

肺癌是意大利第三常见的癌症类型，一旦在晚期被诊断，治愈机会将显著降低。非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%的病例，是最常见的类型。近年来，免疫治疗彻底改变了治疗格局，但并非所有患者都对这些创新疗法有应答。即便在那些肿瘤最初敏感的患者中，耐药也常会随着时间推移而出现。

IRE免疫学与免疫治疗单元的研究团队多年前鉴定出hMENA蛋白，目前正开发药理学策略以阻断其促癌作用和耐药机制。其目标是克服对免疫治疗的耐受，开启治疗开发的新阶段。

IRE免疫学与免疫治疗单元负责人Paola Nisticò表示：“理解肿瘤如何构建自身防御系统，使其得以生长并逃避免疫系统的控制，是当今肿瘤学最重要的挑战之一。我们研究的结果是在这一方向上的重要一步，为新的治疗策略铺平了道路。”

Regina Elena研究所的科学主任评论称，这些数据有助于阐明当代肿瘤学中最复杂的问题之一：肿瘤环境在治疗耐药中的作用。这项研究并非仅描述一种现象，而是提出了新的、具体的方向，以提升治疗效果。

本研究获得AIRC Foundation for Cancer Research的支持，是一项多学科协作成果，整合了实验研究、免疫学与生物信息学。