Des chercheurs italiens identifient le rôle de la protéine hMENA dans la résistance à l’immunothérapie du cancer du poumon

Des chercheurs du Regina Elena National Cancer Institute (IRE) à Rome ont identifié un mécanisme par lequel le cancer du poumon non à petites cellules se protège du système immunitaire, réduisant l’efficacité des immunothérapies. Les résultats ont été publiés dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

Au cœur de ces travaux se trouve la protéine hMENA, qui régule un groupe de fibroblastes associés au cancer. Il s’agit de cellules non cancéreuses, mais elles peuvent rendre les tumeurs plus agressives et résistantes aux traitements. Ces cellules produisent une matrice extracellulaire particulièrement dense, ce qui augmente la rigidité des tissus et limite l’accès des cellules immunitaires à la tumeur.

Cette structure, qui rappelle des murs et des douves construits autour d’une ville médiévale, rend la tumeur plus difficile à atteindre et à attaquer, même lorsque le système immunitaire est réactivé par l’immunothérapie. Les cellules qui constituent cette barrière activent aussi des signaux moléculaires, en particulier la voie TGF-β, ce qui réduit l’activité du système immunitaire et favorise l’accumulation de lymphocytes T régulateurs, qui à leur tour inhibent la réponse immunitaire.

Les données ont également mis en évidence un cercle vicieux de renforcement mutuel entre TGF-β et hMENA : chaque protéine maintient l’autre active, consolidant au fil du temps un microenvironnement favorable à la tumeur. En analysant des données issues de larges cohortes de patients, les bioinformaticiens de l’équipe ont identifié une signature moléculaire associée à ce microenvironnement tumoral spécifique, qui est lié à un pronostic plus défavorable et à une moindre réponse à l’immunothérapie.

Les résultats de l’étude ont montré que les tumeurs ne se développent pas de façon isolée, mais façonnent activement leur environnement. Dans ce contexte, les fibroblastes entourant la tumeur, guidés par la protéine hMENA, contribuent à entraver la réponse immunitaire et, en parallèle, influencent directement les cellules tumorales. Les cellules cancéreuses acquièrent ainsi des caractéristiques qui les rendent plus mobiles et plus invasives, favorisant la progression de la maladie.

En Italie, le cancer du poumon est le troisième type de cancer le plus fréquent et, lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé, les chances de guérison diminuent de manière significative. Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), qui représente environ 85 % des cas, est la forme la plus courante. Ces dernières années, l’immunothérapie a révolutionné le paysage thérapeutique, mais tous les patients ne répondent pas à ces traitements innovants. Même parmi ceux dont les tumeurs sont initialement sensibles, une résistance se développe souvent au fil du temps.

Le groupe de recherche de l’Unité d’immunologie et d’immunothérapie de l’IRE, qui a identifié la protéine hMENA il y a plusieurs années, élabore désormais des stratégies pharmacologiques pour bloquer son action pro-tumorale et la résistance aux traitements. L’objectif est de surmonter la résistance à l’immunothérapie, en ouvrant une nouvelle phase de développement thérapeutique.

« Comprendre comment les tumeurs construisent leur propre système de défense, qui leur permet de croître et d’échapper au contrôle du système immunitaire, est l’un des défis les plus importants de l’oncologie actuelle », déclare Paola Nisticò, cheffe de l’Unité d’immunologie et d’immunothérapie de l’IRE. « Les résultats de notre étude représentent une étape importante dans cette direction, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. »

Le directeur scientifique du Regina Elena Institute a commenté que ces données aident à éclaircir l’une des questions les plus complexes de l’oncologie contemporaine : le rôle de l’environnement tumoral dans la résistance aux traitements. Il s’agit d’un exemple de recherche qui ne se contente pas de décrire un phénomène, mais identifie de nouvelles orientations concrètes pour rendre les traitements plus efficaces.

L’étude a été soutenue par la AIRC Foundation for Cancer Research et résulte d’une collaboration multidisciplinaire intégrant la recherche expérimentale, l’immunologie et la bioinformatique.