光激活开关与主调控因子研究揭示难治性肺癌的脆弱点

研究人员正在揭示难治性肺癌的新脆弱点，两项独立研究为更有效的疗法提供了潜在途径。苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的一个团队开发了一种光控分子开关，可将肺癌细胞从保护性休眠状态中唤醒；而冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的科学家则发现了使某些癌抵抗治疗的分子主调控因子。

肿瘤细胞可进入一种类似睡眠的状态，从而逃避癌症药物的破坏作用。在某些类型的疾病中，例如某些形式的肺癌，这种状态由体内的应激激素触发。在癌细胞内部，糖皮质激素受体识别这些激素，细胞随之进入几乎不再分裂的状态，使许多治疗失效。科学家正试图关闭这些受体，以将癌细胞从睡眠中唤醒，使其易于受到攻击。

体内的每个细胞都有糖皮质激素受体，这些受体执行重要功能，包括减轻炎症和支持免疫系统。如果消除全身所有这类受体，将产生灾难性的副作用，因此需要一种高度特异的方法。苏黎世联邦理工学院的研究人员构建了一种由三部分组成的开关：一个与受体结合的子单元、一个柔性连接件，以及另一个与负责贴上“垃圾”标签的酶结合的子单元。在正常光照条件下，连接件呈伸展状态，使酶与受体保持适当距离以标记受体，细胞随之分解并处理掉受体。当暴露于特定波长的光时，连接件发生弯折，阻止标签被贴上。

该系统被注射到肿瘤中，并利用光来特异性地关闭所有从肿瘤迁移到健康组织中的开关。因此，其活性可被严格限制在肿瘤核心区域，从而保护周围组织并显著减少副作用。据研究人员介绍，该效应是可逆的，且可精确控制。在肺癌细胞实验室培养物中，该活性物质导致肿瘤细胞糖皮质激素受体的快速分解，基因活性分析显示细胞已从休眠状态中被唤醒。研究人员指出，下一步是在活生物体内验证这一效应。他们还计划开发对更长波长（如近红外光）有响应的开关，这类光可穿透更深的组织。

另外，冷泉港实验室（CSHL）的科学家发现了难治性癌的重要弱点。某些癌症极难治疗，因为它们能够改变自身身份，呈现出完全不同的器官（包括皮肤）细胞的特征。“肿瘤在细胞身份上以可塑性极强而闻名，”CSHL的一位教授说。这种灵活性使肿瘤能够适应并存活于治疗之中。

在一项发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的研究中，研究人员鉴定出一种蛋白质，它控制着胰腺癌细胞是保持其传统身份，还是开始变得像皮肤细胞并表现出类似行为。在另一项于2025年11月18日发表在《细胞报告》（Cell Reports）的研究中，该团队确定了与簇细胞肺癌相关的一组蛋白质的晶体结构。簇细胞肺癌于2018年首次被发现，研究人员一直在寻找肿瘤生长的表观遗传驱动因素。这些发现最终可能构成旨在阻止肿瘤生长的表观遗传疗法的基础。

据研究人员介绍，长期目标是在识别细胞身份的主调控因子并开发针对它们的疗法，类似于激素疗法如何改变了乳腺癌和前列腺癌的治疗。在胰腺癌和肺癌的小鼠模型中，研究人员未观察到毒性或主要器官损伤的迹象。“在针对新癌症靶点和治疗方面，我们正在为特异性设定更高标准，”CSHL教授说。