Lichtschalter und Master-Regulatoren: Neue Schwachstellen bei schwer behandelbarem Lungenkrebs entdeckt

Forschende decken neue Schwachstellen bei schwer behandelbarem Lungenkrebs auf: Zwei separate Studien eröffnen mögliche Wege zu wirksameren Therapien. Ein Team der ETH Zürich hat einen lichtgesteuerten molekularen Schalter entwickelt, der Lungenkrebszellen aus einem schützenden Ruhezustand weckt, während Wissenschaftler des Cold Spring Harbor Laboratory molekulare Master-Regulatoren entdeckt haben, die es bestimmten Karzinomen ermöglichen, sich einer Behandlung zu widersetzen.

Tumorzellen können in einen schlafähnlichen Zustand verfallen und auf diese Weise der zerstörerischen Wirkung von Krebsmedikamenten entgehen. Bei einigen Krankheitsformen, etwa bestimmten Arten von Lungenkrebs, wird dieser Zustand durch Stresshormone im Körper ausgelöst. In den Krebszellen erkennen Glukokortikoidrezeptoren die Hormone, woraufhin die Zellen in einen Zustand verfallen, in dem sie sich kaum noch teilen – viele Behandlungen werden dadurch wirkungslos. Wissenschaftler versuchen, diese Rezeptoren abzuschalten, um die Krebszellen aus dem Schlaf zu wecken und sie angreifbar zu machen.

Jede Zelle im Körper besitzt Glukokortikoidrezeptoren, die wichtige Funktionen erfüllen, darunter die Reduzierung von Entzündungen und die Unterstützung des Immunsystems. Alle diese Rezeptoren im gesamten Körper zu eliminieren, hätte verheerende Nebenwirkungen, weshalb eine hochspezifische Methode erforderlich ist. Die Forschenden der ETH Zürich konstruierten einen Schalter aus drei Teilen: einer Untereinheit, die an den Rezeptor bindet, einem flexiblen Verbindungsstück und einer weiteren Untereinheit, die an das Enzym bindet, das für das Anbringen eines „Müll“-Labels zuständig ist. Unter normalen Lichtbedingungen ist das Verbindungsstück gestreckt, sodass das Enzym den Rezeptor in der richtigen Entfernung markieren kann; die Zelle zerlegt und entsorgt daraufhin den Rezeptor. Bei Lichteinwirkung einer bestimmten Wellenlänge knickt das Verbindungsstück ein, wodurch das Anbringen der Labels verhindert wird.

Das System wird in den Tumor injiziert, und mithilfe von Licht werden gezielt alle Schalter abgeschaltet, die vom Tumor in das gesunde Gewebe wandern. Die Aktivität lässt sich so streng auf den Tumorkern begrenzen, wodurch das umliegende Gewebe geschont wird und deutlich weniger Nebenwirkungen auftreten. Laut den Forschenden ist der Effekt reversibel und präzise steuerbar. In Laborkulturen von Lungenkrebszellen führte der Wirkstoff zu einem raschen Abbau der Glukokortikoidrezeptoren der Tumorzellen, und eine Analyse der genetischen Aktivität zeigte, dass die Zellen aus ihrem Ruhezustand geweckt wurden. Die Forschenden merkten an, dass als nächster Schritt die Wirkung in lebenden Organismen überprüft werden müsse. Außerdem wollen sie Schalter entwickeln, die auf längere Wellenlängen wie etwa Nahinfrarot reagieren, das tiefer in das Gewebe eindringt.

In einer separaten Studie haben Wissenschaftler des Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) wichtige Schwachstellen schwer behandelbarer Karzinome aufgedeckt. Bestimmte Krebsarten sind äußerst schwierig zu behandeln, weil sie ihre Identität verändern und Merkmale von Zellen völlig anderer Organe – einschließlich der Haut – annehmen können. „Die Tumoren sind in ihrer zellulären Identität bekanntermaßen plastisch“, sagte ein CSHL-Professor. Diese Flexibilität ermöglicht es Tumoren, sich anzupassen und Behandlungen zu überleben.

In einer in Nature Communications veröffentlichten Studie identifizierten die Forschenden ein Protein, das darüber entscheidet, ob Bauchspeicheldrüsenkrebszellen ihre traditionelle Identität behalten oder beginnen, sich wie Hautzellen zu verhalten. In einer separaten Arbeit, die am 18. November 2025 in Cell Reports veröffentlicht wurde, bestimmte das Team die Kristallstruktur einer weiteren Proteingruppe, die für den Tuft-Zell-Lungenkrebs zentral ist. Tuft-Zell-Lungenkrebs wurde erstmals 2018 identifiziert; die Forschenden haben seitdem nach epigenetischen Treibern des Tumorwachstums gesucht. Die Erkenntnisse könnten schließlich die Grundlage für eine epigenetische Therapie bilden, die darauf abzielt, das Tumorwachstum zu stoppen.

Das langfristige Ziel, so die Forschenden, ist es, die Master-Regulatoren der zellulären Identität zu identifizieren und Therapien zu entwickeln, die auf sie abzielen – ähnlich wie Hormonbehandlungen die Versorgung von Brust- und Prostatakrebs revolutioniert haben. In Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs beobachteten die Forschenden keine Anzeichen von Toxizität oder Schädigung wichtiger Organe. „Wir setzen die Messlatte für Spezifität bei neuen Krebszielen und -behandlungen höher“, sagte der CSHL-Professor.