研究发现小细胞肺癌新分子亚型及治疗靶点
研究人员确定了小细胞肺癌的三种不同分子表型，有助于对患者进行靶向治疗分层。只有ANXA1低表达的浸润表型患者从化疗联合免疫检查点抑制剂中获得显著生存获益。另一项研究发现，靶向PRC2和G9a/GLP等表观遗传调节因子可提高治疗效果。
研究人员确定了小细胞肺癌的三种不同分子表型，有助于对患者进行靶向治疗和免疫治疗分层。研究发现，只有具有特定ANXA1低表达浸润表型的患者从化疗联合免疫检查点抑制剂中获得显著生存获益，而免疫丰富的浸润表型中ANXA1高表达亚群对这些治疗表现出耐药性。
这三种表型分别被称为增殖型、iNotch型和浸润型表型，分别以高增殖、抑制性Notch信号传导和免疫丰富的微环境为特征。这些表型在三个独立的批量数据集中具有可重复性。对单细胞RNA测序数据的进一步细胞间通讯分析显示，浸润表型中ANXA1高表达的亚群通过M2巨噬细胞极化抑制CD8+ T细胞。
在另一项探索表观遗传靶点的研究中，研究人员发现，条件性敲除Eed（Polycomb抑制复合物2（PRC2）的核心结构组分）可阻止自体SCLC模型中的肿瘤形成。相比之下，EZH2的酶抑制对肿瘤生长没有影响，但显著改变了PRC2相互作用组，揭示了药物开发的新靶点。研究结果表明，长期EZH2抑制使神经内分泌癌细胞对G9a/GLP抑制敏感。
转录组学分析显示，EZH2和G9a/GLP抑制剂联合用药通过调节细胞氧化酶的表达触发氧化应激反应，这种效应可通过抗氧化治疗逆转。这些结果强调了PRC2结构功能在SCLC中的关键作用，并确定了有前景的药物组合以提高EZH2抑制剂的疗效。
小细胞肺癌是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，表现出高度的肿瘤间异质性和有限的治疗选择。免疫检查点抑制剂对SCLC仅提供有限的益处，这凸显了对临床可操作表型的迫切需求。识别具有独特治疗脆弱性的分子亚型为增强这种具有挑战性癌症的治疗效果提供了新策略。