Denileukin Diftitox在CAR-T疗法前治疗高危DLBCL展现潜力
一项1期试验显示，在CAR-T疗法前使用denileukin diftitox治疗高危DLBCL患者具有良好的安全性特征和令人鼓舞的疗效，总体缓解率达86%，一年无进展生存率为77%。该治疗显示出持续的调节性T细胞耗竭，支持其免疫调节机制。需要更大规模的对照研究来确认这些初步发现。
在CD19导向的CAR-T疗法前使用denileukin diftitox-cxdl，在高危复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中显示出良好的安全性特征和令人鼓舞的早期疗效信号，尽管关于比较有效性的结论受到小型1期试验设计的限制。研究人员报告了高缓解率以及调节性T细胞（Treg）耗竭的一致药效学证据，支持进一步评估这种免疫调节策略。
在这项开放标签、剂量递增的1期试验（NCT04855253）中，14名具有不良预后特征的患者接受了单剂量denileukin diftitox-cxdl治疗，剂量为5、7或9 µg/kg，随后进行低剂量化疗和商业可用的CD19导向CAR-T产品输注。这些患者包括具有双重或三重打击遗传学、原发性难治性疾病和结外受累的患者。所有入组参与者均完成治疗并进行了CAR-T输注。
在1个月时，总体缓解率为86%，包括57%的完全缓解和29%的部分缓解。一年无进展生存率为77%（95% CI，43-92%），总生存率为84%（95% CI，49-96%）。虽然这些发现表明可能增强了CAR-T活性，但该研究未针对疗效进行统计效能设计，也未进行正式的统计比较。
药效学分析显示，除1名患者外，所有患者的循环Treg均出现耗竭，中位减少24个细胞/µL（范围：8-65）。最低点出现在给药后约24小时，与通过调节免疫抑制性肿瘤微环境来增强CAR-T疗效的假设机制一致。
治疗耐受性良好，在剂量高达9 µg/kg时未观察到剂量限制性毒性，无3级或更高级别的药物相关免疫不良事件或输注反应。报告的毒性包括1-2级毛细血管渗漏综合征、发热和短暂性转氨酶升高。3级血细胞减少与预期的淋巴细胞清除一致。43%的患者出现CAR-T相关细胞因子释放综合征（均为1-2级），21%的患者报告了免疫效应细胞相关神经毒性综合征，主要为低级别。
DLBCL仍然是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，约占美国病例的30%至40%，高达40%的患者在一线治疗后经历复发或难治性疾病。高危人群的预后尤其差，这凸显了需要增强CAR-T疗效的策略。Denileukin diftitox-cxdl是一种IL-2受体靶向融合毒素，已获批用于皮肤T细胞淋巴瘤，通过选择性Treg耗竭代表了一种生物学上合理的方法。
这些初步数据表明，将denileukin diftitox-cxdl整合到CAR-T前的淋巴细胞清除方案中是可行的且具有生物学活性。需要进行更大规模的对照研究来确定这种方法是否能改善持久缓解和长期生存结果。