Le Denileukin Diftitox Montre des Résultats Prometteurs Avant la Thérapie CAR-T dans le DLBCL à Haut Risque

L'administration de denileukin diftitox-cxdl avant la thérapie CAR-T dirigée contre CD19 a démontré un profil de sécurité favorable et des signaux d'efficacité précoces encourageants dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant ou réfractaire à haut risque, bien que les conclusions concernant l'efficacité comparative restent limitées par la conception de petite taille de cette étude de phase 1. Les investigateurs ont rapporté des taux de réponse élevés parallèlement à des preuves pharmacodynamiques cohérentes de déplétion des lymphocytes T régulateurs (Treg), soutenant une évaluation plus approfondie de cette stratégie immunomodulatrice.

Dans l'essai de phase 1 en ouvert avec escalade de dose (NCT04855253), 14 patients présentant des caractéristiques pronostiques défavorables, notamment une génétique double ou triple hit, une maladie primaire réfractaire et une atteinte extraganglionnaire, ont reçu une dose unique de denileukin diftitox-cxdl à 5, 7 ou 9 µg/kg avant une chimiothérapie à faible dose et l'infusion ultérieure de produits CAR-T dirigés contre CD19 disponibles commercialement. Tous les participants inscrits ont terminé le traitement et ont procédé à l'infusion de CAR-T.

À 1 mois, le taux de réponse globale était de 86%, comprenant 57% de réponses complètes et 29% de réponses partielles. La survie sans progression à un an était de 77% (IC à 95%, 43-92%), et la survie globale était de 84% (IC à 95%, 49-96%). Bien que ces résultats suggèrent une potentialisation potentielle de l'activité des CAR-T, l'étude n'était pas dimensionnée pour évaluer l'efficacité, et aucune comparaison statistique formelle n'a été réalisée.

Les analyses pharmacodynamiques ont démontré une déplétion des Treg circulants chez tous les patients sauf un, avec une réduction médiane de 24 cellules/µL (plage, 8-65). Le nadir est survenu environ 24 heures après l'administration, ce qui est cohérent avec le mécanisme proposé d'amélioration de l'efficacité des CAR-T par modulation du microenvironnement tumoral immunosuppresseur.

Le traitement a été bien toléré, avec aucune toxicité limitant la dose observée jusqu'à 9 µg/kg et aucun événement indésirable immunitaire lié au médicament de grade 3 ou supérieur ni réaction à l'infusion. Les toxicités rapportées comprenaient un syndrome de fuite capillaire de grade 1 à 2, de la fièvre et des élévations transitoires des transaminases. Les cytopénies de grade 3 étaient cohérentes avec la lymphodéplétion attendue. Le syndrome de libération des cytokines associé aux CAR-T est survenu chez 43% des patients (tous de grade 1-2), et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires a été rapporté chez 21%, principalement de faible grade.

Le DLBCL reste le sous-type le plus courant de lymphome non hodgkinien, représentant environ 30% à 40% des cas aux États-Unis, avec jusqu'à 40% des patients présentant une maladie récidivante ou réfractaire après un traitement de première ligne. Les résultats sont particulièrement médiocres dans les populations à haut risque, soulignant la nécessité de stratégies qui améliorent l'efficacité des CAR-T. Le denileukin diftitox-cxdl, une toxine de fusion ciblant le récepteur de l'IL-2 approuvée pour le lymphome cutané à cellules T, représente une approche biologiquement plausible grâce à la déplétion sélective des Treg.

Ces données préliminaires indiquent que l'intégration du denileukin diftitox-cxdl dans la lymphodéplétion pré-CAR-T est réalisable et biologiquement active. Des études contrôlées plus vastes sont justifiées pour déterminer si cette approche améliore les réponses durables et les résultats de survie à long terme.