高リスクDLBCL患者におけるCAR-T療法前のデニルーキン・ジフチトックス投与が有望な結果を示す
第1相試験で、CAR-T療法前にデニルーキン・ジフチトックスを投与すると、高リスクDLBCL患者において良好な安全性プロファイルと有望な有効性が示された。全体奏効率は86％、1年無増悪生存率は77％であった。治療は一貫した制御性T細胞の枯渇を示し、その免疫調節メカニズムを支持している。これらの予備的知見を確認するためには、より大規模な対照研究が必要である。
CD19標的CAR-T療法前にデニルーキン・ジフチトックス-cxdlを投与すると、高リスク再発または難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）において良好な安全性プロファイルと有望な早期有効性シグナルが示されたが、比較的有効性に関する結論は小規模な第1相試験デザインによって制限されている。研究者らは、高い奏効率とともに、制御性T細胞（Treg）枯渇の一貫した薬力学エビデンスを報告し、この免疫調節戦略のさらなる評価を支持している。
オープンラベル、用量漸増第1相試験（NCT04855253）では、ダブルヒットまたはトリプルヒット遺伝子、原発性難治性疾患、節外病変を含む不良予後因子を有する14人の患者が、低用量化学療法およびその後の市販CD19標的CAR-T製品の注入前に、5、7、または9 µg/kgの単回投与でデニルーキン・ジフチトックス-cxdlを受けた。登録された全参加者が治療を完了し、CAR-T注入に進んだ。
1ヶ月時点で、全体奏効率は86％であり、完全奏効57％、部分奏効29％を含んでいた。1年無増悪生存率は77％（95％ CI, 43-92％）、全生存率は84％（95％ CI, 49-96％）であった。これらの知見はCAR-T活性の潜在的な増強を示唆しているが、この研究は有効性を検証するための統計的検出力を持たず、正式な統計的比較は行われなかった。
薬力学解析では、1人を除く全患者で循環Tregの枯渇が示され、中央値24細胞/µL（範囲8-65）の減少が認められた。最低値は投与後約24時間に発生し、免疫抑制性腫瘍微小環境の調節を通じたCAR-T有効性の増強という提案されたメカニズムと一致していた。
治療は忍容性が高く、9 µg/kgまでの用量で用量制限毒性は観察されず、グレード3以上の薬剤関連免疫有害事象や注入反応もなかった。報告された毒性には、グレード1から2の毛細血管漏出症候群、発熱、一過性のトランスアミナーゼ上昇が含まれた。グレード3の血球減少は予想されるリンパ球除去と一致していた。CAR-T関連サイトカイン放出症候群は患者の43％に発生（全例グレード1-2）、免疫効果細胞関連神経毒性症候群は21％に報告され、主に低グレードであった。
DLBCLは依然として非ホジキンリンパ腫の最も一般的なサブタイプであり、米国では症例の約30％から40％を占め、前線治療後に再発または難治性疾患を経験する患者は最大40％に及ぶ。高リスク集団では特に予後が不良であり、CAR-T有効性を高める戦略の必要性が強調されている。皮膚T細胞リンパ腫に対して承認されているIL-2受容体標的融合毒素であるデニルーキン・ジフチトックス-cxdlは、選択的Treg枯渇を通じて生物学的に妥当なアプローチを代表している。
これらの予備的データは、デニルーキン・ジフチトックス-cxdlをCAR-T前リンパ球除去に組み込むことが実行可能で生物学的に活性であることを示している。このアプローチが持続的奏効と長期生存転帰を改善するかどうかを判断するためには、より大規模な対照研究が必要である。