고위험 DLBCL 환자에서 CAR-T 치료 전 데닐류킨 디프티톡스, 유망한 결과 보여
1상 임상시험에서 CAR-T 치료 전 투여된 데닐류킨 디프티톡스가 고위험 DLBCL 환자에서 유리한 안전성 프로파일과 고무적인 효능을 보였다. 전체 반응률은 86%, 1년 무진행 생존율은 77%였다. 치료는 조절 T세포 감소를 일관되게 보여 면역조절 기전을 뒷받침했다. 이러한 예비 결과를 확인하기 위해 대규모 대조 연구가 필요하다.
CD19 표적 CAR-T 치료 전 데닐류킨 디프티톡스-cxdl 투여가 고위험 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)에서 유리한 안전성 프로파일과 고무적인 초기 효능 신호를 보였으나, 비교 효과에 대한 결론은 소규모 1상 설계로 인해 제한적이다. 연구자들은 높은 반응률과 함께 조절 T세포(Treg) 감소의 일관된 약력학적 증거를 보고하며, 이 면역조절 전략의 추가 평가를 뒷받침했다.
개방형, 용량 증량 1상 임상시험(NCT04855253)에서 이중 또는 삼중 히트 유전자, 일차 불응성 질환, 림프절 외 침범을 포함한 불량한 예후 특징을 가진 14명의 환자가 저용량 화학요법 및 후속 상용 CD19 표적 CAR-T 제제 주입 전에 5, 7 또는 9 µg/kg의 단일 용량 데닐류킨 디프티톡스-cxdl을 투여받았다. 등록된 모든 참가자는 치료를 완료하고 CAR-T 주입을 진행했다.
1개월 시점에서 전체 반응률은 86%였으며, 이 중 완전 반응 57%, 부분 반응 29%를 포함했다. 1년 무진행 생존율은 77%(95% CI, 43-92%), 전체 생존율은 84%(95% CI, 49-96%)였다. 이러한 결과는 CAR-T 활성의 잠재적 증강을 시사하지만, 연구는 효능 평가를 위해 설계되지 않았으며 공식적인 통계적 비교는 수행되지 않았다.
약력학 분석은 1명을 제외한 모든 환자에서 순환 조절 T세포의 감소를 보여주었으며, 중앙값 감소는 24 cells/µL(범위, 8-65)였다. 최저점은 투여 후 약 24시간에 발생했으며, 면역억제성 종양 미세환경 조절을 통한 CAR-T 효능 강화 제안 기전과 일치했다.
치료는 잘 견디었으며, 9 µg/kg까지 용량 제한 독성이 관찰되지 않았고, 약물 관련 3등급 이상 면역 부작용이나 주입 반응도 없었다. 보고된 독성에는 1-2등급 모세혈관 누출 증후군, 발열, 일과성 간효소 수치 상승이 포함되었다. 3등급 혈구감소증은 예상되는 림프구 감소와 일치했다. CAR-T 관련 사이토카인 방출 증후군은 환자의 43%에서 발생했으며(모두 1-2등급), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군은 21%에서 보고되었으며 대부분 저등급이었다.
DLBCL은 비호지킨 림프종의 가장 흔한 아형으로 미국 사례의 약 30-40%를 차지하며, 일차 치료 후 최대 40%의 환자가 재발성 또는 불응성 질환을 경험한다. 결과는 특히 고위험 인구에서 불량하여 CAR-T 효능을 강화하는 전략의 필요성을 강조한다. 피부 T세포 림프종에 승인된 IL-2 수용체 표적 융합 독소인 데닐류킨 디프티톡스-cxdl은 선택적 조절 T세포 감소를 통해 생물학적으로 타당한 접근법을 나타낸다.
이러한 예비 데이터는 데닐류킨 디프티톡스-cxdl을 CAR-T 전 림프구 감소 요법에 통합하는 것이 실현 가능하고 생물학적으로 활성임을 나타낸다. 이 접근법이 지속적인 반응과 장기 생존 결과를 개선하는지 확인하기 위해 대규모 대조 연구가 필요하다.