新型抗CD47融合蛋白CO-005在淋巴瘤模型中克服利妥昔单抗耐药性
来自Caedo Oncology的人源化抗CD47融合蛋白CO-005，在B细胞淋巴瘤临床前模型中显示出强效抗肿瘤活性，包括对利妥昔单抗耐药的肿瘤。该疗法通过诱导程序性癌细胞死亡并破坏免疫检查点，为CD20耐药性提供了一种潜在的解决方案。
根据发表在《ImmunoTargets and Therapy》上的一项新研究，一种人源化抗CD47融合蛋白CO-005，在B细胞淋巴瘤的临床前模型中，包括对利妥昔单抗耐药的肿瘤中，展示了强效的抗肿瘤活性。该疗法旨在克服限制利妥昔单抗等抗CD20单克隆抗体疗效的耐药机制。
这项由挪威奥斯陆Caedo Oncology AS的科学家开展的研究，使用NOD-scid IL2Rγnull（NSG）小鼠，在多种淋巴瘤异种移植模型中评估了CO-005。研究发现，CO-005诱导了强效且持久的抗肿瘤活性，包括在利妥昔单抗耐药的肿瘤模型中。该疗法通过同时破坏CD47–SIRPα免疫检查点并诱导直接的程序性癌细胞死亡（PCCD）来发挥作用，这是一种不同于其他抗CD47药物的机制。
CO-005通过多种细胞过程诱导III型程序性细胞死亡，包括受体成帽、钙离子流、活性氧产生、肌动蛋白细胞骨架依赖性和表面钙网蛋白暴露。这些机制特征与治疗性抗CD20抗体共有，但独立于CD20信号传导发生，使得该疗法可能对CD20表达低或呈异质性且已对标准治疗产生耐药性的肿瘤有效。
体内实验显示，CO-005引发了强劲的瘤内程序性细胞死亡，并重塑了肿瘤微环境。这种重塑的特点是巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加，增强了固有免疫激活，并支持了一种将直接癌细胞杀伤与髓系免疫细胞结合的双重机制作用模式。
该研究解决了一个重大的临床挑战：尽管利妥昔单抗等抗CD20单克隆抗体在治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤方面取得了成功，但治疗耐药性和复发仍然是主要问题。耐药性通过多种机制产生，包括Fc受体信号传导受损、效应细胞耗竭或功能障碍，以及替代性免疫检查点（如CD47）的代偿性上调。CD20表达也可能在治疗后变得异质或丢失，使肿瘤对CD20靶向治疗部分或完全无效。
研发CO-005是为了在保持强大的免疫效应参与的同时绕过对CD20的依赖。该疗法将内在的细胞毒性活性与免疫检查点抑制和免疫激活相结合，使其成为一种机制独特的治疗方法，有望为标准抗CD20治疗失败的B细胞淋巴瘤患者扩展治疗选择。
该研究发表于《ImmunoTargets and Therapy》第15卷，2026年。研究作者包括来自Caedo Oncology AS和斯塔万格大学化学、生物科学与环境工程系的研究人员。