Nueva proteína de fusión anti-CD47 CO-005 supera la resistencia al rituximab en modelos de linfoma

CO-005, una proteína de fusión anti-CD47 humanizada, demostró una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos de linfoma de células B, incluidos tumores resistentes al rituximab, según un nuevo estudio publicado en ImmunoTargets and Therapy. La terapia está diseñada para superar los mecanismos de resistencia que limitan la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 como el rituximab.

La investigación, realizada por científicos de Caedo Oncology AS en Oslo, Noruega, evaluó CO-005 en múltiples modelos de xenoinjerto de linfoma utilizando ratones NOD-scid IL2Rγnull (NSG). El estudio encontró que CO-005 indujo una actividad antitumoral potente y duradera, incluso en modelos de tumores resistentes al rituximab. La terapia actúa interrumpiendo simultáneamente el punto de control inmunitario CD47–SIRPα e induciendo la muerte celular programada directa del cáncer (PCCD), un mecanismo distinto al de otros agentes anti-CD47.

CO-005 induce la muerte celular programada tipo III a través de varios procesos celulares, incluyendo el "capping" de receptores, el flujo de calcio, la generación de especies reactivas de oxígeno, la dependencia del citoesqueleto de actina y la exposición de calreticulina en la superficie. Estas características mecánicas se comparten con los anticuerpos terapéuticos anti-CD20, pero ocurren independientemente de la señalización de CD20, lo que hace que la terapia sea potencialmente eficaz contra tumores con expresión de CD20 baja o heterogénea que han desarrollado resistencia a los tratamientos estándar.

Los experimentos in vivo mostraron que CO-005 desencadenó una muerte celular programada robusta dentro del tumor y remodeló el microambiente tumoral. Esta remodelación se caracterizó por un aumento de la infiltración de macrófagos y neutrófilos, mejorando la activación inmunitaria innata y apoyando un modo de acción de doble mecanismo que acopla la destrucción directa de células cancerosas con la participación de células inmunitarias mieloides.

El estudio abordó un desafío clínico significativo: a pesar del éxito de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 como el rituximab en el tratamiento de los linfomas no Hodgking de células B, la resistencia terapéutica y la recaída siguen siendo problemas importantes. La resistencia surge a través de múltiples mecanismos, incluyendo la alteración de la señalización del receptor Fc, la depleción o disfunción de células efectoras y la regulación compensatoria ascendente de otros puntos de control inmunitario como CD47. La expresión de CD20 también puede volverse heterogénea o perderse tras el tratamiento, haciendo que los tumores sean parcial o completamente refractarios a las terapias dirigidas contra CD20.

CO-005 fue desarrollado para eludir la dependencia de CD20 manteniendo al mismo tiempo una participación efectora inmunitaria robusta. La terapia combina actividad citotóxica intrínseca con inhibición de puntos de control inmunitario y activación inmunitaria, posicionándola como una terapéutica con un mecanismo de acción distinto con potencial para ampliar las opciones de tratamiento para pacientes con linfoma de células B que han fracasado con las terapias anti-CD20 estándar.

La investigación fue publicada en ImmunoTargets and Therapy, Volumen 15, 2026. Los autores del estudio incluyen investigadores de Caedo Oncology AS y del Departamento de Química, Ingeniería Biosanitaria y Medioambiental de la Universidad de Stavanger.