Neues Anti-CD47-Fusionsprotein CO-005 überwindet Rituximab-Resistenz in Lymphommodellen

CO-005, ein humanisiertes Anti-CD47-Fusionsprotein, zeigte in präklinischen Modellen von B-Zell-Lymphomen, einschließlich Tumoren, die gegen Rituximab resistent sind, eine potente antitumorale Aktivität, so eine neue Studie, die in ImmunoTargets and Therapy veröffentlicht wurde. Die Therapie ist darauf ausgelegt, Resistenzmechanismen zu überwinden, die die Wirksamkeit von Anti-CD20-Monoklonalen Antikörpern wie Rituximab einschränken.

Die Forschung, durchgeführt von Wissenschaftlern der Caedo Oncology AS in Oslo, Norwegen, bewertete CO-005 in mehreren Lymphom-Xenotransplantationsmodellen unter Verwendung von NOD-scid IL2Rγnull (NSG) Mäusen. Die Studie ergab, dass CO-005 eine potente und anhaltende antitumorale Aktivität induzierte, auch in rituximab-resistenten Tumormodellen. Die Therapie wirkt, indem sie gleichzeitig den CD47–SIRPα-Immuncheckpoint unterbricht und einen direkten programmierten Krebszelltod (PCCD) induziert – ein Mechanismus, der sich von anderen Anti-CD47-Mitteln unterscheidet.

CO-005 induziert den programmierten Zelltod vom Typ III durch mehrere zelluläre Prozesse, darunter Rezeptor-Capping, Calciumstrom, Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, Abhängigkeit vom Aktin-Zytoskelett und Exposition von Oberflächen-Calreticulin. Diese mechanistischen Merkmale werden mit therapeutischen Anti-CD20-Antikörpers geteilt, treten jedoch unabhängig von der CD20-Signalisierung auf, was die Therapie potenziell gegen Tumoren mit niedriger oder heterogener CD20-Expression wirksam macht, die eine Resistenz gegen Standardbehandlungen entwickelt haben.

In-vivo-Experimente zeigten, dass CO-005 einen robusten intratumoralen programmierten Zelltod auslöste und das Tumormikromilieu umgestaltete. Diese Umgestaltung war durch eine erhöhte Infiltration von Makrophagen und Neutrophilen gekennzeichnet, was die angeborene Immunaktivierung verstärkte und einen dualen Wirkungsmechanismus unterstützte, der direktes Abtöten von Krebszellen mit der Einbeziehung myeloider Immunzellen koppelt.

Die Studie befasste sich mit einer bedeutenden klinischen Herausforderung: Trotz des Erfolgs von Anti-CD20-Monoklonalen Antikörpern wie Rituximab bei der Behandlung von B-Zell-Nicht-Hodgkin-Lymphomen bleiben therapeutische Resistenz und Rezidiv große Probleme. Die Resistenz entsteht durch mehrere Mechanismen, darunter gestörte Fc-Rezeptor-Signalisierung, Erschöpfung oder Dysfunktion von Effektorzellen und kompensatorische Hochregulation alternativer Immuncheckpoints wie CD47. Die CD20-Expression kann nach der Behandlung auch heterogen werden oder verloren gehen, was die Tumoren teilweise oder vollständig refraktär gegenüber CD20-gerichteten Therapien macht.

CO-005 wurde entwickelt, um die CD20-Abhängigkeit zu umgehen und dabei eine robuste Immun-Effektor-Einbeziehung aufrechtzuerhalten. Die Therapie kombiniert intrinsische zytotoxische Aktivität mit Immuncheckpoint-Inhibition und Immunaktivierung, was sie als mechanistisch einzigartiges Therapeutikum positioniert, mit dem Potenzial, die Behandlungsoptionen für B-Zell-Lymphompatienten zu erweitern, bei denen Standard-Anti-CD20-Therapien versagt haben.

Die Forschung wurde in ImmunoTargets and Therapy, Band 15, 2026, veröffentlicht. Zu den Autoren der Studie gehören Forscher der Caedo Oncology AS und der Abteilung für Chemie, Biowissenschaft und Umwelttechnik der Universität Stavanger.