Une nouvelle protéine de fusion anti-CD47 CO-005 surmonte la résistance au rituximab dans des modèles de lymphome

CO-005, une protéine de fusion humanisée anti-CD47, a démontré une puissante activité antitumorale dans des modèles précliniques de lymphome à cellules B, y compris des tumeurs résistantes au rituximab, selon une nouvelle étude publiée dans ImmunoTargets and Therapy. Cette thérapie est conçue pour surmonter les mécanismes de résistance qui limitent l'efficacité des anticorps monoclonaux anti-CD20 comme le rituximab.

La recherche, menée par des scientifiques de Caedo Oncology AS à Oslo, en Norvège, a évalué le CO-005 dans plusieurs modèles xénogreffes de lymphome chez des souris NOD-scid IL2Rγnull (NSG). L'étude a révélé que le CO-005 induisait une activité antitumorale puissante et durable, y compris dans des modèles tumoraux résistants au rituximab. Cette thérapie agit en perturbant simultanément le point de contrôle immunitaire CD47–SIRPα et en induisant une mort cellulaire programmée du cancer directe (PCCD), un mécanisme distinct des autres agents anti-CD47.

Le CO-005 induit la mort cellulaire programmée de type III à travers plusieurs processus cellulaires, notamment le « capping » des récepteurs, le flux calcique, la production d'espèces réactives de l'oxygène, la dépendance au cytosquelette d'actine et l'exposition de la calreticuline en surface. Ces caractéristiques mécanistiques sont partagées avec les anticorps thérapeutiques anti-CD20 mais surviennent indépendamment de la signalisation du CD20, rendant potentiellement la thérapie efficace contre les tumeurs présentant une expression du CD20 faible ou hétérogène qui ont développé une résistance aux traitements standard.

Les expérimentations in vivo ont montré que le CO-005 déclenchait une mort cellulaire programmée intratumorale robuste et remodelait le microenvironnement tumoral. Ce remodelage se caractérisait par une infiltration accrue de macrophages et de neutrophiles, renforçant l'activation immunitaire innée et soutenant un mode d'action à double mécanisme associant la destruction directe des cellules cancéreuses à l'engagement des cellules immunitaires myéloïdes.

L'étude aborde un défi clinique important : malgré le succès des anticorps monoclonaux anti-CD20 comme le rituximab dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens à cellules B, la résistance thérapeutique et les rechutes restent des problèmes majeurs. La résistance survient par plusieurs mécanismes, notamment une signalisation altérée des récepteurs Fc, une déplétion ou un dysfonctionnement des cellules effectrices, et une régulation compensatoire à la hausse d'autres points de contrôle immunitaires comme le CD47. L'expression du CD20 peut également devenir hétérogène ou être perdue après un traitement, rendant les tumeurs partiellement ou complètement réfractaires aux thérapies ciblant le CD20.

Le CO-005 a été développé pour contourner la dépendance au CD20 tout en maintenant un engagement robuste des effecteurs immunitaires. Cette thérapie combine une activité cytotoxique intrinsèque avec une inhibition des points de contrôle immunitaires et une activation immunitaire, se positionnant comme une thérapie mécanistiquement distincte susceptible d'élargir les options de traitement pour les patients atteints de lymphome à cellules B ayant échoué aux thérapies anti-CD20 standard.

La recherche a été publiée dans ImmunoTargets and Therapy, volume 15, 2026. Les auteurs de l'étude incluent des chercheurs de Caedo Oncology AS et du Département de chimie, de biosciences et de génie environnemental de l'Université de Stavanger.