研究人员开发具有抗病毒潜力的手性硫化合物新合成方法
两个研究团队开发了合成具有抗病毒潜力的手性硫化合物的催化方法。一种方法采用有机催化策略制备能与SARS-CoV-2和HIV-1蛋白结合的乙烯基亚磺酰胺，另一种方法则利用铜催化高产率生产手性亚磺酰亚胺。这两种方法都填补了药物发现中有价值化学空间获取的关键空白。
研究人员开发了两种不同的催化方法来合成手性含硫化合物，这些化合物显示出有前景的抗病毒活性和在药物发现中的潜在应用。一个团队创建了一种空气稳定手性膦催化的对映选择性方法，用于合成对映体富集的S(IV)-立体生成乙烯基亚磺酰胺——这是一类研究不足但具有前景抗病毒活性的有机硫化合物。与此同时，另一个研究小组开发了一种铜催化的对映选择性S-烷基化磺酰胺方法，该方法通过氨基-自由基转移脱硼途径实现。
手性硫原子化合物在药物发现和有机合成中的重要性是毋庸置疑的。超过四分之一畅销小分子药物含有硫原子，而带有S(IV)手性的手性亚磺酰胺是药物化学、不对称合成辅助剂和催化配体的关键构建模块。然而，目前获取对映体富集亚磺酰胺的方法依赖于过渡金属催化和有机金属亲核试剂，而高效的有机催化策略长期以来一直未被探索。
这种有机催化方法涉及设计和合成一种新型C₂对称手性膦催化剂——QianPhos——该催化剂源自SPHENOL手性骨架。这种定制催化剂表现出非凡的空气稳定性和结构刚性，能够通过Morita–Baylis–Hillman (MBH)酯和亚磺酰胺之间的[3+2]环加成反应实现高度化学选择性、对映选择性和非对映选择性的C−S键形成。与传统的过渡金属催化方法不同，这种有机催化方法原位生成磷叶立德作为乙烯基亲核试剂，代表了一种机制上独特的途径，可获得具有优异对映纯度的手性环状乙烯基亚磺酰胺。
值得注意的是，这些环状乙烯基亚磺酰胺能有效结合突变的SARS-CoV-2刺突蛋白和HIV-1 ENV蛋白，凸显了这一研究不足的化学空间在抗病毒药物开发方面的巨大潜力。通过结合密度泛函理论(DFT)计算和机理实验（包括³¹P和¹⁹F NMR光谱），研究团队揭示了关键的机理见解：鏻物种充当催化剂静止态，而亚磺酰胺在反应中扮演双重角色，既是反应伙伴又是关键催化中间体形成的促进剂——这是一个未报道的机理特征，支撑了反应的高选择性。
铜催化方法可在温和条件下以高产率（高达95%）和对映选择性（高达98% ee）生产手性亚磺酰亚胺。研究发现，带有桥接CH2单元的可异构双(恶唑啉)配体是铜催化自由基接力偶联磺酰胺反应中反应活性和立体选择性的关键因素。该方法为获取带有脂肪族取代基的对映体富集S(IV)结构提供了一个通用平台，并展示了在药物化学中应用的强大潜力。