항바이러스 가능성 있는 키랄 황 화합물 합성 신기법 개발
두 연구팀이 항바이러스 가능성을 지닌 키랄 황 화합물을 합성하는 촉매 방법을 개발했다. 한 접근법은 SARS-CoV-2와 HIV-1 단백질에 결합하는 비닐 술피나미드를 생성하는 유기촉매 전략을 사용하고, 다른 방법은 구리 촉매를 이용해 키랄 술필리민을 고수율로 생산한다. 두 방법 모두 약물 발견을 위한 가치 있는 화학 공간 접근의 중요한 공백을 해결한다.
연구진이 항바이러스 활성을 보이고 약물 발견에 잠재적 응용 가능성을 지닌 키랄 황 함유 화합물을 합성하는 두 가지 구별되는 촉매 방법을 개발했다. 한 팀은 유망한 항바이러스 활성을 지닌 미개척 유기황 화합물 부류인 거울상 농축 S(IV)-입체원성 비닐 술피나미드를 합성하기 위해 공기 안정성 키랄 포스핀 촉매 거울상 선택적 접근법을 창안했다. 별도로, 다른 연구팀은 아미노-라디칼-전달 디보로네이션 경로에 의해 가능해진 술페나미드의 구리 촉매 거울상 선택적 S-알킬화를 개발했다.
약물 발견과 유기 합성에서 황 원자 키랄 화합물의 중요성은 부인할 수 없다. 판매 상위 소분자 의약품의 4분의 1 이상이 황 원자를 포함하며, S(IV) 키랄성을 지닌 키랄 술피나미드는 의약 화학, 비대칭 합성 보조제, 촉매 리간드를 위한 핵심 구성 요소다. 그러나 거울상 농축 술피나미드에 접근하는 현재 방법은 유기금속 친핵체를 사용한 전이 금속 촉매에 의존하며, 효율적인 유기촉매 전략은 오랫동안 미개척 상태로 남아 있었다.
유기촉매 방법은 SPHENOL 키랄 골격에서 유래한 새로운 C₂-대칭 키랄 포스핀 촉매인 QianPhos의 설계와 합성을 포함한다. 이 맞춤형 촉매는 탁월한 공기 안정성과 구조적 강성을 나타내며, Morita–Baylis–Hillman (MBH) 에스터와 술피닐아민 사이의 [3+2] 고리화를 통해 고도로 화학 선택적, 거울상 선택적, 비대칭 선택적인 C−S 결합 형성을 가능하게 한다. 기존의 전이 금속 촉매 접근법과 달리, 이 유기촉매 방법은 인소늄 일라이드를 비닐 친핵체로 생성하며, 우수한 거울상 순도를 지닌 키랄 고리형 비닐 술피나미드에 대한 기계적으로 구별되는 경로를 나타낸다.
주목할 만하게, 이 고리형 비닐 술피나미드는 변이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 HIV-1 ENV 단백질에 강력하게 결합하며, 이 미개척 화학 공간의 큰 항바이러스 약물 개발 잠재력을 강조한다. 밀도 범함수 이론 (DFT) 계산과 기계적 실험(³¹P 및 ¹⁹F NMR 분광법 포함)의 조합을 통해, 연구팀은 핵심 기계적 통찰력을 발견했다: 포스포늄 종은 촉매 휴지 상태로 작용하며, 술피닐아민은 반응 파트너와 핵심 촉매 중간체 형성을 위한 촉진제의 이중 역할을 수행한다. 이는 반응의 높은 선택성을 뒷받침하는 보고되지 않은 기계적 특징이다.
구리 촉매 방법은 온화한 조건에서 높은 수율(최대 95%)과 거울상 선택성(최대 98% ee)으로 키랄 술필리민을 생산한다. 연결 CH₂ 단위를 지닌 이성질화 가능한 비스(옥사졸린) 리간드는 술페나미드와의 구리 촉매 라디칼-릴레이 커플링에서 반응성과 입체 선택성 모두에 대한 핵심 요소로 확인되었다. 이 방법은 지방족 치환기를 지닌 거울상 농축 S(IV) 구조에 접근하기 위한 일반 플랫폼을 제공하며 의약 화학에서의 응용을 위한 강력한 잠재력을 입증한다.