Pesquisadores Desenvolvem Novos Métodos para Compostos de Enxofre Quirais com Potencial Antiviral
Duas equipes de pesquisa desenvolveram métodos catalíticos para sintetizar compostos de enxofre quirais com potencial antiviral. Uma abordagem usa uma estratégia organocatalítica para criar vinil sulfinamidas que se ligam a proteínas do SARS-CoV-2 e HIV-1, enquanto outra emprega catálise de cobre para produção de alta eficiência de sulfiliminas quirais. Ambos os métodos abordam lacunas críticas no acesso a espaços químicos valiosos para descoberta de medicamentos.
Pesquisadores desenvolveram dois métodos catalíticos distintos para sintetizar compostos contendo enxofre quirais, que mostram atividade antiviral promissora e aplicações potenciais na descoberta de medicamentos. Uma equipe criou uma abordagem enantioseletiva catalisada por fosfina quiral estável ao ar para sintetizar vinil sulfinamidas S(IV)-estereogênicas enantioenriquecidas—uma classe pouco explorada de compostos organossulfurados com atividade antiviral promissora. Separadamente, outro grupo de pesquisa desenvolveu uma S-alquilação enantioseletiva catalisada por cobre de sulfenamidas possibilitada por uma via de deboronação por transferência de radical amino.
A importância dos compostos quirais no enxofre na descoberta de medicamentos e síntese orgânica é indiscutível. Mais de um quarto dos medicamentos de pequenas moléculas mais vendidos contêm átomos de enxofre, e as sulfinamidas quirais contendo quiralidade S(IV) são blocos de construção fundamentais para química medicinal, auxiliares de síntese assimétrica e ligantes catalíticos. No entanto, os métodos atuais para acessar sulfinamidas enantioenriquecidas dependem de catálise por metais de transição com nucleófilos organometálicos, e estratégias organocatalíticas eficientes permaneceram inexploradas por muito tempo.
O método organocatalítico envolve o design e síntese de um novo catalisador quiral de fosfina C₂-simétrico—QianPhos—derivado do esqueleto quiral SPHENOL. Este catalisador personalizado exibe estabilidade extraordinária ao ar e rigidez estrutural, o que permite formação altamente quimio-, enantio- e diastereosseletiva de ligações C−S via uma anulação [3+2] entre ésteres de Morita–Baylis–Hillman (MBH) e sulfinilaminas. Diferente das abordagens convencionais catalisadas por metais de transição, este método organocatalítico gera in situ ílidos de fósforo como nucleófilos vinílicos, representando uma rota mecanicamente distinta para vinil sulfinamidas cíclicas quirais com excelente enantiopureza.
Notavelmente, essas vinil sulfinamidas cíclicas se ligam potente à proteína spike mutante do SARS-CoV-2 e à proteína ENV do HIV-1, destacando o grande potencial de desenvolvimento de medicamentos antivirais deste espaço químico pouco explorado. Através de uma combinação de cálculos de teoria do funcional da densidade (DFT) e experimentos mecanísticos (incluindo espectroscopia de RMN de ³¹P e ¹⁹F), a equipe descobriu insights mecanísticos-chave: as espécies de fosfônio atuam como o estado de repouso do catalisador, e as sulfinilaminas desempenham um papel duplo como parceiros de reação e promotores para a formação do intermediário catalítico-chave—uma característica mecanística não relatada anteriormente que sustenta a alta seletividade da reação.
O método catalisado por cobre produz sulfiliminas quirais em altos rendimentos (até 95%) e enantioseletividades (até 98% ee) sob condições brandas. Um ligante bis(oxazolina) isomerizável contendo uma unidade CH2 ponte é identificado como o fator-chave para reatividade e estereosseletividade no acoplamento radical-relé catalisado por cobre com sulfenamidas. O método oferece uma plataforma geral para acessar arquiteturas S(IV) enantioenriquecidas com substituintes alifáticos e demonstra forte potencial para aplicações em química medicinal.