Investigadores desarrollan nuevos métodos para compuestos de azufre quirales con potencial antiviral
Dos equipos de investigación han desarrollado métodos catalíticos para sintetizar compuestos de azufre quirales con potencial antiviral. Un enfoque utiliza una estrategia organocatalítica para crear vinil sulfinamidas que se unen a proteínas del SARS-CoV-2 y VIH-1, mientras que otro emplea catálisis de cobre para la producción de alto rendimiento de sulfiliminas quirales. Ambos métodos abordan brechas críticas para acceder a un espacio químico valioso para el descubrimiento de fármacos.
Investigadores han desarrollado dos métodos catalíticos distintos para sintetizar compuestos que contienen azufre quiral, los cuales muestran actividad antiviral prometedora y aplicaciones potenciales en el descubrimiento de fármacos. Un equipo ha creado un enfoque enantioselectivo catalizado por fosfina quiral estable al aire para sintetizar vinil sulfinamidas S(IV)-estereogénicas enantioenriquecidas—una clase poco explorada de compuestos organosulfurados con actividad antiviral prometedora. Por separado, otro grupo de investigación ha desarrollado una S-alquilación enantioselectiva catalizada por cobre de sulfenamidas habilitada por una vía de deboronación por transferencia de radical amino.
La importancia de los compuestos quirales en el azufre en el descubrimiento de fármacos y la síntesis orgánica es indiscutible. Más de un cuarto de los fármacos de molécula pequeña más vendidos contienen átomos de azufre, y las sulfinamidas quirales que poseen quiralidad S(IV) son bloques de construcción clave para la química medicinal, auxiliares de síntesis asimétrica y ligandos catalíticos. Sin embargo, los métodos actuales para acceder a sulfinamidas enantioenriquecidas dependen de la catálisis con metales de transición con nucleófilos organometálicos, y las estrategias organocatalíticas eficientes han permanecido inexploradas durante mucho tiempo.
El método organocatalítico involucra el diseño y síntesis de un nuevo catalizador de fosfina quiral C₂-simétrico—QianPhos—derivado del esqueleto quiral SPHENOL. Este catalizador personalizado exhibe una estabilidad al aire extraordinaria y rigidez estructural, lo que permite la formación de enlaces C−S altamente quimio-, enantio- y diastereoselectiva a través de una anulación [3+2] entre ésteres de Morita–Baylis–Hillman (MBH) y sulfinilaminas. A diferencia de los enfoques convencionales catalizados por metales de transición, este método organocatalítico genera iluros de fósforo in situ como nucleófilos vinílicos, representando una ruta mecanicísticamente distinta hacia vinil sulfinamidas cíclicas quirales con excelente enantiopureza.
Notablemente, estas vinil sulfinamidas cíclicas se unen potente a la proteína de espiga mutante del SARS-CoV-2 y a la proteína ENV del VIH-1, destacando el gran potencial de desarrollo de fármacos antivirales de este espacio químico poco explorado. A través de una combinación de cálculos de teoría funcional de la densidad (DFT) y experimentos mecanicistas (incluyendo espectroscopía de RMN de ³¹P y ¹⁹F), el equipo descubrió conocimientos mecanicistas clave: la especie de fosfonio actúa como el estado de reposo del catalizador, y las sulfinilaminas juegan un doble papel como socios de reacción y promotores para la formación del intermediario catalítico clave—una característica mecanicista no reportada que sustenta la alta selectividad de la reacción.
El método catalizado por cobre produce sulfiliminas quirales en altos rendimientos (hasta 95%) y enantioselectividades (hasta 98% ee) bajo condiciones suaves. Un ligando bis(oxazolina) isomerizable que lleva una unidad puente CH₂ es identificado como el factor clave tanto para la reactividad como para la estereoselectividad en el acoplamiento radical-relé catalizado por cobre con sulfenamidas. El método ofrece una plataforma general para acceder a arquitecturas S(IV) enantioenriquecidas con sustituyentes alifáticos y demuestra un fuerte potencial para aplicaciones en química medicinal.