Biomarcador impulsado por IA identifica a pacientes con alto riesgo de cáncer de hígado antes de que se forme el tumor

Investigadores del RIKEN Center for Integrative Medical Sciences en Japón han presentado una nueva herramienta predictiva para el carcinoma hepatocelular (HCC), el subtipo más letal de cáncer de hígado. Publicado recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences, el estudio esclarece el papel crucial de la proteína MYCN en la tumorogénesis hepática e introduce un innovador algoritmo de aprendizaje automático capaz de pronosticar el riesgo de cáncer al descifrar los microambientes del hígado que favorecen el tumor incluso antes de que la malignidad se manifieste.

El cáncer de hígado sigue representando un desafío sanitario global de gran magnitud, con más de 800.000 muertes anuales debido a su progresión asintomática y a sus elevadas tasas de recurrencia, que se sitúan entre el 70% y el 80%. Los paradigmas diagnósticos actuales a menudo son insuficientes para la detección temprana, lo que subraya la necesidad urgente de biomarcadores que puedan identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar cáncer antes de que se forme el tumor.

El equipo intentó cubrir esta brecha centrándose en el gen MYCN, miembro de la familia MYC de protooncogenes, conocida por estar implicada en diversos tipos de cáncer, pero cuya función en la fisiopatología hepática no se comprendía por completo. Para investigar de manera sólida el papel de MYCN en la tumorogénesis del hígado, los investigadores emplearon un enfoque sofisticado de ingeniería genética que incluyó una inyección hidrodinámica en la vena caudal para insertar el transposón MYCN directamente en el genoma de los hepatocitos de ratón. Esta manipulación genética generó un modelo murino con sobreexpresión forzada de MYCN en el tejido hepático.

De forma llamativa, cuando MYCN se coexpresó con una forma constitutivamente activa de AKT—una cinasa asociada con frecuencia al crecimiento y la supervivencia celular—, un asombroso 72% de estos ratones modificados genéticamente desarrolló tumores hepáticos en un plazo de 50 días, reproduciendo muchas características histopatológicas y moleculares del HCC humano. Los grupos control que expresaban solo uno de los genes no desarrollaron tumores, lo que pone de relieve el potencial oncogénico sinérgico de MYCN junto con la activación de AKT.

El equipo aprovechó la transcriptómica espacial, una técnica de vanguardia que cartografía la expresión génica dentro de la arquitectura histológica de secciones tisulares. Este método permite una resolución sin precedentes para comprender dónde y cuándo se producen cambios en la activación génica durante la evolución tumoral. Al aplicar esta tecnología al modelo murino de cáncer de hígado asociado a disfunción metabólica, los investigadores siguieron cambios temporales y espaciales en la expresión génica vinculados a regiones con niveles elevados de MYCN incluso en áreas hepáticas libres de tumor.

Su análisis de transcriptómica espacial identificó un clúster distintivo de 167 genes expresados diferencialmente dentro de tejido hepático no tumoral con MYCN elevado, denominado el “nicho MYCN”. Este microambiente parece preparar a los hepatocitos y a las células circundantes para la transformación maligna, actuando como una zona permisiva para el inicio tumoral. Los profundos conocimientos biológicos derivados de esta firma génica subrayan los cambios pretumorales que anuncian el inicio del cáncer, abriendo vías para la intervención antes de la progresión de la enfermedad.

A partir de estos hallazgos, el equipo desarrolló un modelo avanzado de aprendizaje automático entrenado con los datos de transcriptómica espacial. Este algoritmo cuantifica la presencia del nicho MYCN mediante el análisis de patrones de expresión génica característicos de este entorno preneoplásico. De manera notable, el modelo alcanza una precisión del 93% para distinguir regiones positivas para el nicho MYCN, funcionando de forma efectiva como un biomarcador computacional predictivo del riesgo de cáncer de hígado.

El equipo aplicó la puntuación del nicho MYCN a conjuntos de datos humanos de HCC. Se observó que los pacientes cuyos tejidos hepáticos no tumorales presentaban puntuaciones más altas del nicho MYCN tenían mayores tasas de recurrencia tumoral y peores resultados globales, lo que destaca el potencial de este biomarcador para la prognosticación. De forma intrigante, esta correlación fue más pronunciada cuando la puntuación se basó en tejido no canceroso, reforzando el concepto de que el microambiente tumoral—antes del cáncer manifiesto—es fundamental para determinar el pronóstico del paciente.

Este estudio supone un cambio de paradigma al combinar transcriptómica espacial de última generación con inteligencia artificial para revelar estados biológicos preclínicos que predisponen al inicio del cáncer. La puntuación del nicho MYCN ejemplifica una nueva clase de biomarcadores espaciales que trascienden los marcadores diagnósticos tradicionales al examinar el contexto microambiental que favorece la aparición de la enfermedad. El equipo de investigación aspira a profundizar en los mecanismos biológicos que sustentan el nicho MYCN.