Primeiro estudo de terapia gênica com AAV para diabetes tipo 1 começará este ano

O primeiro ensaio clínico de uma terapia gênica com vírus adeno-associado (AAV) para diabetes tipo 1 começará este ano, com o objetivo de promover a produção de insulina nos músculos. O estudo PROGRESS incluirá adultos com diabetes tipo 1 para receber uma única injeção intramuscular de KRIYA-839 e os acompanhará por um ano quanto aos desfechos de segurança e eficácia.

KRIYA-839 foi desenvolvido para promover a expressão endógena de glucocinase (GCK) e de insulina nos músculos quadríceps. A terapia utiliza o vetor AAV não patológico para entregar dois genes, de GCK e de insulina, ao músculo, onde esses genes então permanecem nos núcleos das células para produzir material genético ao longo da vida do paciente. Ela não se integra ao genoma do hospedeiro e não consiste em edição gênica nem em alteração da constituição genética.

Dados pré-clínicos demonstraram eficácia e segurança de ambos os produtos gênicos na normalização dos níveis de glicose no sangue em modelos murinos e caninos de diabetes tipo 1, sem imunossupressão, por até quatro anos. Entre as vantagens da terapia gênica com AAV estão benefício clínico duradouro, administração única, ausência de necessidade de imunossupressão crônica e ampla elegibilidade de pacientes.

Nessa abordagem, os dois genes dentro do AAV são entregues ao músculo da coxa, onde as células não estão se dividindo ativamente. O músculo então secreta insulina, que ativa o transportador de glicose tipo 4 para levar a glicose para dentro das células. A GCK é ativada em níveis mais altos de glicose para retirar a glicose da corrente sanguínea, permanecendo inativa quando os níveis de glicose no sangue estão baixos.

A administração do tratamento exigiria um curto período de modulação imune em torno da resposta ao capsídeo viral. A aplicação provavelmente exigiria várias injeções intramusculares, provavelmente em ambas as pernas, ao longo de cerca de 30-60 minutos durante uma única consulta ambulatorial. Depois disso, são necessários de dois a três meses para atingir um estado de equilíbrio.

O estudo de fase 1 planejado, com escalonamento de dose e duração de 52 semanas, incluirá pacientes com diabetes tipo 1 que apresentem níveis de A1c acima de 7% enquanto usam sistemas automatizados de administração de insulina. Essa exigência tem o objetivo de garantir que a dosagem de insulina possa ser quantificada com precisão e reduzida conforme necessário. Se houver sucesso, pessoas que usam múltiplas injeções diárias também seriam elegíveis.

Ao contrário dos transplantes atuais, seja de ilhotas de cadáveres ou derivadas de células-tronco, que exigem imunossupressão e, portanto, se limitam àqueles com hipoglicemia grave ou cetoacidose diabética recorrente, essa terapia poderia potencialmente ter uso mais amplo no diabetes tipo 1. Um palestrante da conferência disse que ainda não usaria a palavra cura, mas acrescentou que, se a abordagem fosse capaz de alcançar mais de 70% do tempo em faixa estrita, 70-140 mg/dL, possivelmente em combinação com tecnologia, então ela poderia representar uma cura funcional.