Erste AAV-Gentherapie-Studie bei Typ-1-Diabetes soll noch in diesem Jahr beginnen

Die erste klinische Studie überhaupt zu einer Gentherapie mit Adeno-assoziiertem Virus (AAV) bei Typ-1-Diabetes soll noch in diesem Jahr beginnen und darauf abzielen, die Insulinproduktion in den Muskeln zu fördern. In die PROGRESS-Studie werden Erwachsene mit Typ-1-Diabetes aufgenommen, die eine einmalige intramuskuläre Injektion von KRIYA-839 erhalten und anschließend ein Jahr lang sowohl hinsichtlich Sicherheits- als auch Wirksamkeitsendpunkten nachbeobachtet werden.

KRIYA-839 ist darauf ausgelegt, die endogene Expression von Glucokinase (GCK) und Insulin in der Quadrizepsmuskulatur zu fördern. Die Therapie nutzt den nicht pathogenen AAV-Vektor, um zwei Gene – für GCK und Insulin – in den Muskel einzubringen, wo die Gene dann in den Zellkernen verbleiben und über die gesamte Lebenszeit des Patienten genetisches Material produzieren. Sie integriert sich nicht in das Wirtsgenom und stellt weder Gen-Editing dar noch verändert sie die genetische Ausstattung.

Präklinische Daten zeigten Wirksamkeit und Sicherheit beider Genprodukte bei der Normalisierung des Blutzuckerspiegels in Maus- und Hundemodellen des Typ-1-Diabetes ohne Immunsuppression über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren. Zu den Vorteilen der AAV-Gentherapie zählen ein anhaltender klinischer Nutzen, eine einmalige Verabreichung, kein Bedarf an chronischer Immunsuppression und eine breite Eignung für Patienten.

Bei diesem Ansatz werden die beiden Gene innerhalb des AAV in den Oberschenkelmuskel eingebracht, wo sich die Zellen nicht aktiv teilen. Der Muskel sezerniert dann Insulin, das den Glukosetransporter Typ 4 aktiviert, um Glukose in die Zellen zu bringen. GCK wird bei höheren Glukosespiegeln aktiviert, um Glukose aus dem Blutkreislauf zu entfernen, bleibt jedoch inaktiv, wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist.

Die Verabreichung der Behandlung würde eine kurze Phase der Immunmodulation rund um die Reaktion auf das Viruskapsid erfordern. Die Applikation würde wahrscheinlich mehrere intramuskuläre Injektionen erfordern, voraussichtlich in beide Beine, über etwa 30-60 Minuten während eines ambulanten Klinikbesuchs. Danach dauert es 2 bis 3 Monate, bis ein Steady State erreicht ist.

In die geplante 52-wöchige Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie werden Patienten mit Typ-1-Diabetes aufgenommen, die trotz Nutzung automatisierter Insulinabgabesysteme A1c-Werte über 7 % aufweisen. Diese Anforderung soll sicherstellen, dass die Insulindosierung präzise quantifiziert und bei Bedarf reduziert werden kann. Bei Erfolg kämen auch Personen infrage, die mehrfache tägliche Injektionen anwenden.

Im Gegensatz zu den derzeitigen Transplantationen von Inselzellen aus Leichenspendern oder aus Stammzellen gewonnenen Inselzellen, die eine Immunsuppression erfordern und deshalb auf Personen mit schwerer Hypoglykämie oder rezidivierender diabetischer Ketoazidose beschränkt sind, könnte diese Therapie potenziell breiter bei Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. Ein Redner auf einer Konferenz sagte, er würde das Wort Heilung noch nicht verwenden, fügte jedoch hinzu, dass der Ansatz, falls er mehr als 70 % Time in Range im engen Bereich von 70-140 mg/dL erreichen könne, möglicherweise in Kombination mit Technologie, einer funktionellen Heilung entsprechen könnte.