1型糖尿病に対する初のAAV遺伝子治療試験、年内開始へ

1型糖尿病に対する**アデノ随伴ウイルス（AAV）**遺伝子治療として初の臨床試験が年内に開始され、筋肉でのインスリン産生促進を目指す。PROGRESS試験では、1型糖尿病の成人を登録し、KRIYA-839の筋肉内単回投与を行い、安全性と有効性の両評価項目について1年間追跡する。

KRIYA-839は、大腿四頭筋における**グルコキナーゼ（GCK）**とインスリンの内因性発現を促進するよう設計されている。この治療は、病原性を持たないAAVベクターを用いてGCKとインスリンの2つの遺伝子を筋肉に送達し、それらの遺伝子はその後、細胞核内にとどまって患者の生涯にわたり遺伝物質を産生する。宿主ゲノムには組み込まれず、遺伝子編集や遺伝的構成の変更にも当たらない。

前臨床データでは、免疫抑制を行わなくても最長4年にわたり、1型糖尿病のマウスおよびイヌモデルで血糖値を正常化するうえで、両遺伝子産物の有効性と安全性が示された。AAV遺伝子治療の利点としては、持続的な臨床的利益、単回投与、慢性的な免疫抑制が不要であること、そして幅広い患者が適格となり得ることが挙げられる。

このアプローチでは、AAV内の2つの遺伝子を、大腿部の筋肉へ送達する。この部位の細胞は活発に分裂していない。筋肉はその後インスリンを分泌し、これがグルコーストランスポーター4を活性化して、グルコースを細胞内へ取り込ませる。GCKは血糖値が高いときに活性化されて血流中のグルコースを取り除く一方、血糖値が低いときには不活性のままである。

治療投与では、ウイルスカプシドに対する反応に合わせて、短期間の免疫調節が必要になる見込みだ。送達には、外来受診1回の間に約30～60分かけて、おそらく両脚に数回の筋肉内注射を要する可能性が高い。その後、定常状態に達するまでに2～3カ月を要する。

計画されている52週間の第1相用量漸増試験では、自動インスリン投与システムを使用しているにもかかわらずA1c値が7%を上回る1型糖尿病患者を登録する予定だ。この要件は、インスリン投与量を正確に定量し、必要に応じて段階的に減量できるようにすることを意図している。成功すれば、1日に複数回注射を行っている人々も適格となる。

免疫抑制を必要とし、そのため重度低血糖または再発性糖尿病性ケトアシドーシスの患者に限られている、献体由来または幹細胞由来の膵島の現在の移植とは異なり、この治療は1型糖尿病でより広く使用できる可能性がある。学会講演者の1人は、現時点でこれを「治癒」と呼ぶつもりはないとしつつも、もしこのアプローチが、70～140 mg/dLという厳格な範囲内での時間を70%以上達成でき、必要に応じて技術との併用も可能であれば、機能的治癒を意味する可能性があると付け加えた。