ctDNA検出とCCR5阻害、トリプルネガティブ乳がんで有望な兆候
新たな研究により、循環腫瘍DNA（ctDNA）は早期トリプルネガティブ乳がんにおける予後評価ツールとして有望であることが示された。一方、CCR5受容体を標的とするleronlimabは、重度の前治療歴を有する転移性患者で長期生存のシグナルを示し、免疫チェックポイント阻害薬との併用を支持する機序的根拠も提示された。
循環腫瘍DNA（ctDNA）検出は、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）における強力な予後ツールとして台頭しつつあるが、治療方針の決定に用いる役割はなお検討段階にある。一方で、CCR5阻害という新たな作用機序は、転移性疾患における免疫チェックポイント反応を増強し得る可能性を示している。
術前補助療法の状況では、第2相I-SPY2試験（NCT01042379）が、ステージII～IIIのトリプルネガティブ乳がん患者138人を評価した。同試験は、術前補助療法中の早期ctDNA消失が病理学的完全奏効（pCR）の達成を強く予測し、遠隔再発なし生存（DRFS）の改善と関連することを示した。しかし、早期ctDNA消失がみられた群ではpCRを達成した患者が11人いた一方で、達成しなかった患者も8人いた。
第2相PREDICT-DNA（TBCRC 040）試験（NCT07069595）は、標準化学療法を受ける予定のTNBCおよびHER2陽性疾患患者において、pCRに対するctDNAの陰性的中率（NPV）を判定することを目的としていたが、NPVが90%を超えるという主要評価項目は達成できなかった。それでも、術前補助療法後にctDNA陰性であったTNBC患者は、ctDNAが検出された患者に比べて再発を経験する可能性が10倍低く、これはpCRの状況とは独立していた。術前の時点までにctDNAが消失した患者は、消失しなかった患者と比べて極めて良好であり、ハザード比は9.6であった。
ctDNAアッセイは画像検査より早期に分子学的残存病変（MRD）を検出し得るが、陽性結果に基づいて介入することが転帰を改善する、あるいは陰性検査に基づく治療縮小が安全であることを示した研究はまだない。そのため、日常診療でのルーチン使用は臨床試験に限られている。I-SPY2およびPREDICT-DNAを含む試験は、ctDNA消失がpCRおよび再発関連転帰の改善と相関することを示しているが、ctDNAステータスのみでは治療選択を導くにはまだ十分に信頼できない。
転移性TNBCでは、CCR5受容体を標的とするヒト化モノクローナル抗体であるleronlimabが、腫瘍免疫微小環境を調節する能力について評価されている。カリフォルニア州ロサンゼルスで2026年2月18～21日に開催されたAACR Immuno-Oncology Conferenceで提示されたデータは、TNBCにおける免疫チェックポイント抵抗性の機序を検討し、CCR5遮断が免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）への反応をどのように高め得るかについて洞察を提示した。
複数のTNBC患者の遺伝子発現データセットにおいて、CCR5発現は細胞傷害性Tリンパ球のシグネチャの上昇およびT細胞疲弊プロファイルと相関し、CCR5阻害の恩恵を受け得る免疫状態を同定した。免疫チェックポイント治療への反応改善と相関するPD-L1およびPD1は、leronlimabによりその量が増加した。細胞培養および組織学的解析では、leronlimabによるCCR5阻害が乳がん細胞におけるPD-L1の量を増加させた。アカゲザルでは、leronlimabがT細胞においてPD1を誘導した。
CCR5活性は、トリプルネガティブ乳がん細胞からの免疫抑制性メディエーター［sB7-H3（CD276）、BAFF（sTNFSF13B）、およびsTyro3］の分泌と関連し、これらはleronlimab治療後に有意に低下した。
3つの臨床試験に由来する、強く前治療を受けた転移性トリプルネガティブ乳がん患者28人を対象としたプール後ろ向き臨床解析では、leronlimabは治療を制限する毒性を認めない良好な安全性プロファイルを示し、追跡期間中央値が63カ月を超える時点で28人中5人（17.9%）が生存している。