Método sistemático permite descoberta em larga escala de degradadores proteicos do tipo “molecular glue”

Pesquisadores do CeMM, AITHYRA e do Scripps Research Institute desenvolveram um método sistemático para descobrir, em larga escala, compostos capazes de degradar proteínas, oferecendo uma nova e poderosa via rumo a terapias para doenças como certas formas agressivas de leucemia. A abordagem, publicada na Nature Chemical Biology em 16 de fevereiro de 2026, transforma a identificação de molecular glues de um processo fortuito em um fluxo de trabalho sistemático.

Muitas doenças são impulsionadas por proteínas difíceis ou impossíveis de inibir com fármacos convencionais. Em vez de bloquear sua atividade, uma estratégia terapêutica emergente busca remover essas proteínas completamente da célula, aproveitando a própria maquinaria de degradação celular. As células monitoram e reciclam continuamente suas proteínas por meio de um sistema de descarte de resíduos rigidamente regulado. Proteínas que não são mais necessárias são marcadas e degradadas por maquinaria celular especializada.

Essa estratégia depende dos chamados molecular glues (molecular glues), pequenas moléculas que induzem interações entre proteínas que normalmente não se ligariam entre si. Se uma proteína causadora de doença puder ser colocada em contato com uma enzima celular de degradação, ela é eliminada seletivamente pela própria célula. Até agora, porém, a maioria dos molecular glues foi descoberta por acaso, limitando sua aplicação terapêutica mais ampla.

O novo método desenvolvido pelas equipes de Georg Winter (Diretor Científico do AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence e Adjunct Principal Investigator no CeMM Research Center for Molecular Medicine em Viena, Áustria) e Michael Erb (Professor Associado no Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia, EUA) aborda essa limitação. Partindo de uma pequena molécula que já se liga a uma proteína-alvo, os pesquisadores geraram milhares de variantes químicas ao anexar sistematicamente diferentes blocos de construção moleculares. Cada variante remodela sutilmente a superfície da proteína, potencialmente permitindo novas interações proteína–proteína.

De forma crucial, esses compostos foram triados diretamente em células vivas, sem purificação prévia, usando um ensaio sensível que indica se a proteína-alvo está sendo degradada. Isso permitiu a identificação rápida de compostos ativos a partir de um vasto espaço químico. A abordagem combina química de alto rendimento com testes funcionais em células, possibilitando explorar a diversidade química em uma escala que antes era impraticável, ao mesmo tempo em que se observa imediatamente quais compostos têm o efeito biológico desejado.

Como prova de princípio, os pesquisadores concentraram-se em ENL, uma proteína que desempenha um papel central em certas formas de leucemia aguda. Entre vários milhares de compostos testados, a equipe identificou uma molécula que desencadeia de modo eficiente e seletivo a degradação de ENL em células de leucemia.

Análises adicionais mostraram que o composto afeta principalmente ENL e programas gênicos a jusante controlados por essa proteína, levando a uma forte redução do crescimento de células leucêmicas dependentes de ENL. Elas também revelaram que o composto atua por meio de um mecanismo cooperativo característico dos molecular glues. Em vez de se ligar fortemente a todos os parceiros de interação, ele primeiro se liga a ENL e, em seguida, cria uma nova superfície de interação que recruta uma ubiquitina ligase celular, a qual marca ENL para degradação.

Esse modo de ação cooperativo é o que torna os molecular glues ao mesmo tempo poderosos e seletivos. O composto só se torna ativo no contexto molecular correto, o que ajuda a limitar efeitos indesejados.

Além do exemplo específico de ENL, o estudo demonstra uma estratégia de descoberta amplamente aplicável. Ao combinar química de alto rendimento com triagem funcional em células, os pesquisadores mostram como a identificação de molecular glues pode ser transformada de um processo fortuito em um fluxo de trabalho sistemático. O objetivo é tornar fármacos indutores de proximidade descobríveis de forma racional e escalável, o que poderia abrir oportunidades terapêuticas inteiramente novas para proteínas que antes eram consideradas “undruggable”.