체계적 방법을 통한 분자 접착제(Molecular Glue) 단백질 분해제의 대규모 발견 가능

CeMM, AITHYRA 및 Scripps Research Institute의 연구원들은 단백질 분해 화합물을 대규모로 발견하는 체계적인 방법을 개발하여, 특정 공격적인 형태의 백혈병과 같은 질병에 대한 치료법의 강력한 새로운 경로를 제공했습니다. 2026년 2월 16일 'Nature Chemical Biology'에 실린 이 접근 방식은 분자 접착제(molecular glue)의 식별을 우연한 과정에서 체계적인 워크플로로 전환합니다.

많은 질병은 기존 약물로 억제하기 어렵거나 불가능한 단백질에 의해 발생합니다. 단백질의 활동을 차단하는 대신, 새롭게 떠오르는 치료 전략은 세포 자체의 분해 기전을 활용하여 이러한 단백질을 세포에서 완전히 제거하는 것을 목표로 합니다. 세포는 엄격하게 규제되는 폐기물 처리 시스템을 통해 단백질을 지속적으로 모니터링하고 재활용합니다. 더 이상 필요하지 않은 단백질은 표식이 붙어 특수한 세포 기구에 의해 분해됩니다.

이 전략은 소위 분자 접착제라고 불리는 작은 분자에 의존합니다. 이 분자 접착제는 정상적으로는 서로 결합하지 않는 단백질 간의 상호 작용을 유도합니다. 질병 유발 단백질을 세포 분해 효소와 접촉시킬 수 있다면, 세포 스스로에 의해 선택적으로 제거됩니다. 그러나 지금까지 대부분의 분자 접착제는 우연히 발견되어 광범위한 치료 적용에 한계가 있었습니다.

AITHYRA 의생명 인공지능 연구소의 과학 책임자이자 오스트리아 빈 CeMM 분자 의학 연구 센터의 겸임 주요 연구원인 Georg Winter와 미국 캘리포니아주 라호야에 위치한 Scripps Research Institute의 부교수 Michael Erb 팀이 개발한 새로운 방법은 이러한 한계를 해결합니다. 연구원들은 이미 표적 단백질에 결합하는 작은 분자에서 시작하여, 서로 다른 분자 빌딩 블록을 체계적으로 부착함으로써 수천 개의 화학적 변형체를 생성했습니다. 각 변형체는 단백질의 표면을 미세하게 재형성하여 잠재적으로 새로운 단백질-단백질 상호 작용을 가능하게 합니다.

결정적으로, 이러한 화합물들은 사전 정제 없이 살아있는 세포에서 직접 스크리닝되었으며, 표적 단백질이 분해되고 있는지를 알려주는 민감한 분석법이 사용되었습니다. 이를 통해 방대한 화학 공간에서 활성 화합물을 신속하게 식별할 수 있었습니다. 이 접근 방식은 고효율 화학과 세포 내 기능 테스트를 결합하여 이전에는 실용적이지 않았던 규모로 화학적 다양성을 탐구하는 동시에, 어떤 화합물이 원하는 생물학적 효과를 나타내는지 즉시 확인할 수 있게 해줍니다.

개념 입증으로서 연구원들은 특정 형태의 급성 백혈병에서 핵심적인 역할을 하는 단백질인 ENL에 집중했습니다. 수천 개의 테스트된 화합물 중에서 연구팀은 백혈병 세포에서 ENL의 분해를 효율적이고 선택적으로 촉발하는 분자를 확인했습니다.

추가 분석 결과, 해당 화합물은 주로 ENL과 이 단백질이 제어하는 하위 유전자 프로그램에 영향을 미쳐 ENL 의존성 백혈병 세포의 성장을 강력하게 억제하는 것으로 나타났습니다. 또한 연구진은 이 화합물이 분자 접착제의 특성인 협력적 메커니즘을 통해 작용한다는 사실을 밝혀냈습니다. 모든 상호 작용 파트너에게 강력하게 결합하는 대신, 먼저 ENL에 결합한 다음 세포 내 유비퀴틴 연결 효소(ubiquitin ligase)를 끌어들이는 새로운 상호 작용 표면을 만들어 ENL을 분해 대상으로 표시합니다.

이러한 협력적 작용 모드는 분자 접착제를 강력하면서도 선택적으로 만드는 요소입니다. 이 화합물은 올바른 분자적 환경 내에서만 활성화되어 원치 않는 효과를 제한하는 데 도움을 줍니다.

ENL의 구체적인 사례를 넘어, 이 연구는 광범위하게 적용 가능한 발견 전략을 입증합니다. 고효율 화학과 세포 내 기능적 스크리닝을 결합함으로써 연구원들은 분자 접착제의 식별이 어떻게 우연한 과정에서 체계적인 워크플로로 전환될 수 있는지 보여줍니다. 목표는 근접성 유도 약물(proximity-inducing drugs)을 합리적이고 확장 가능한 방식으로 발견할 수 있게 하는 것이며, 이는 이전에는 약물 개발이 불가능하다고 여껴졌던 단백질들에 대해 완전히 새로운 치료 기회를 열어줄 수 있습니다.