Un método sistemático permite el descubrimiento a gran escala de pegamentos moleculares para la degradación de proteínas

Investigadores del CeMM, AITHYRA y el Instituto de Investigación Scripps han desarrollado un método sistemático para descubrir compuestos degradadores de proteínas a gran escala, proporcionando una nueva y potente vía hacia terapias para enfermedades como ciertas formas agresivas de leucemia. El enfoque, publicado en Nature Chemical Biology el 16 de febrero de 2026, trasforma la identificación de pegamentos moleculares de un proceso fortuito en un flujo de trabajo sistemático.

Muchas enfermedades son impulsadas por proteínas que son difíciles o imposibles de inhibir con fármacos convencionales. En lugar de bloquear su actividad, una estrategia terapéutica emergente busca eliminar estas proteínas por completo de la célula aprovechando la propia maquinaria de degradación celular. Las células monitorean y reciclan constantemente sus proteínas a través de un sistema de eliminación de desechos estrechamente regulado. Las proteínas que ya no son necesarias son marcadas y descompuestas por maquinaria celular especializada.

Esta estrategia se basa en los llamados pegamentos moleculares, pequeñas moléculas que inducen interacciones entre proteínas que normalmente no se unirían entre sí. Si una proteína causante de enfermedad puede ponerse en contacto con una enzima de degradación celular, es eliminada selectivamente por la propia célula. Hasta ahora, sin embargo, la mayoría de los pegamentos moleculares se han descubierto por casualidad, lo que limita su aplicación terapéutica más amplia.

El nuevo método desarrollado por los equipos de Georg Winter (Director Científico del Instituto de Investigación AITHYRA para la Inteligencia Artificial Biomédica e Investigador Principal Adjunto del Centro de Investigación CeMM para la Medicina Molecular en Viena, Austria) y Michael Erb (Profesor Asociado del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, EE. UU.) aborda esta limitación. Partiendo de una molécula pequeña que ya se une a una proteína objetivo, los investigadores generaron miles de variantes químicas uniendo sistemáticamente diferentes bloques de construcción moleculares. Cada variante remodela sutilmente la superficie de la proteína, permitiendo potencialmente nuevas interacciones proteína-proteína.

Fundamentalmente, estos compuestos se examinaron directamente en células vivas, sin purificación previa, utilizando un ensayo sensible que informa si la proteína objetivo se está degradando. Esto permitió la identificación rápida de compuestos activos a partir de un enorme espacio químico. El enfoque combina la química de alto rendimiento con pruebas funcionales en células, permitiendo la exploración de la diversidad química a una escala que antes era impracticable, mientras se ve inmediatamente qué compuestos tienen el efecto biológico deseado.

Como prueba de principio, los investigadores se centraron en ENL, una proteína que desempeña un papel central en ciertas formas de leucemia aguda. De varios miles de compuestos analizados, el equipo identificó una molécula que desencadena de forma eficiente y selectiva la degradación de ENL en células de leucemia.

Análisis posteriores mostraron que el compuesto afecta principalmente a ENL y a los programas genéticos derivados controlados por esta proteína, lo que conduce a una fuerte reducción en el crecimiento de las células de leucemia dependientes de ENL. También revelaron que el compuesto actúa a través de un mecanismo cooperativo característico de los pegamentos moleculares. En lugar de unirse fuertemente a todos los socios de interacción, primero se une a ENL y luego crea una nueva superficie de interacción que recluta una ubiquitina ligasa celular, que marca a ENL para su degradación.

Este modo de acción cooperativo es lo que hace que los pegamentos moleculares sean potentes y selectivos a la vez. El compuesto solo se activa en el contexto molecular adecuado, lo que ayuda a limitar los efectos no deseados.

Más allá del ejemplo específico de ENL, el estudio demuestra una estrategia de descubrimiento ampliamente aplicable. Al combinar la química de alto rendimiento con el cribado funcional en células, los investigadores muestran cómo la identificación de pegamentos moleculares puede transformarse de un proceso fortuito en un flujo de trabajo sistemático. El objetivo es hacer que los fármacos que inducen proximidad sean descubribles de forma racional y escalable, lo que podría abrir oportunidades terapéuticas completamente nuevas para proteínas que antes se consideraban inabordables.