Cientistas Descobrem Nova Doença Genética que Causa Envelhecimento Precoce e Déficits Cognitivos
Pesquisadores identificaram uma nova doença genética caracterizada por envelhecimento precoce e déficits cognitivos, rastreando-a até uma mutação no gene IVNS1ABP. Usando reprogramação celular, descobriram que a mutação causa senescência celular e danos ao DNA durante a divisão celular através de dinâmicas alteradas da actina. Os achados destacam o potencial de modelos de células-tronco derivadas de pacientes para estudar doenças raras e identificar abordagens terapêuticas potenciais.
Cientistas definiram uma nova doença genética marcada por envelhecimento precoce e déficits na função cerebral. A equipe de pesquisa usou sequenciamento genômico combinado com reprogramação celular para identificar a mutação genética responsável e estudar como ela causa os sintomas observados em pacientes que sofrem dessa condição recém-descoberta.
Os investigadores rastrearam a doença até uma mutação no gene IVNS1ABP, que contém os códigos instrucionais para construir a IVNS1ABP, uma proteína de ligação à proteína não estrutural-1 do vírus influenza. Relativamente pouca pesquisa foi feita sobre este gene e proteína, e ninguém jamais os vinculou à biologia do envelhecimento, doenças de envelhecimento precoce ou neuropatia.
Para explorar os efeitos desta mutação genética, os cientistas adquiriram amostras de células da pele dos pacientes afetados e as reprogramaram em células-tronco pluripotentes induzidas. Essas células foram induzidas a um estado mais maduro do que uma célula-tronco, mas ainda não eram neurônios ou outras células cerebrais ou nervosas. Sob o microscópio, os pesquisadores descobriram que as células derivadas de pacientes com a mutação crescem muito mais lentamente em comparação com o grupo controle reprogramado de um irmão sem a doença.
Este crescimento lento sugeriu que as células haviam entrado em um estado semelhante a zumbi chamado senescência celular. Danos ao DNA frequentemente fazem com que as células se tornem senescentes. Quando a equipe de pesquisa analisou marcadores de dano genético, eles encontraram três indicadores diferentes de lesão ao genoma, bem como um nível aumentado de expressão de um gene inibidor do ciclo celular associado à senescência celular chamado CDKN2A.
Experimentos de acompanhamento mostraram que o dano ao DNA estava ocorrendo durante a divisão celular, e poderia ser grave o suficiente para causar morte celular. Como o gene mutado não tinha ligação direta conhecida com a divisão celular, os investigadores hipotetizaram que sua observação poderia ser devida a interações entre múltiplas proteínas. Seus experimentos compilaram uma lista de 14 proteínas potenciais que podem estar envolvidas. Dez delas estavam conectadas à actina, um dos componentes estruturais que dá forma e estrutura a uma célula.
Durante a divisão celular, o filamento de actina precisa formar uma estrutura de ancoragem, e geralmente forma uma estrutura de anel muito redonda e uniforme. Mas nas células mutantes, a actina alterada forma um anel encolhido e de formato irregular, então as células não são separadas de forma simétrica e sofrem danos. Os cientistas suspeitaram que a mutação estava afetando como a célula coordena precisamente o processo dinâmico de construção dessa estrutura de ancoragem da actina.
A equipe de pesquisa demonstrou que células mutantes tinham dinâmica da actina alterada, e que as células poderiam ser tratadas com produtos químicos para estabilizar a estrutura da actina e melhorar a taxa de divisão celular normal. Os pesquisadores já mostraram que se corrigirem alguns dos passos nos processos moleculares, então podem corrigir alguns dos defeitos, pelo menos no modelo celular.