Farmacocinética e recursos de referência em química medicinal para descoberta de fármacos

Materiais de referência que abrangem parâmetros de farmacocinética e princípios de química medicinal foram compilados para apoiar químicos medicinais em pesquisas pré-clínicas de descoberta de fármacos. Compreender os parâmetros de PK (farmacocinética) na descoberta de fármacos é fundamental para o desenvolvimento de medicamentos seguros e eficazes.

Ao interpretar dados farmacocinéticos (PK) de compostos, é útil ter valores de referência com os quais comparar os dados experimentais. Um composto com valor de clearance em ratos medido de 0,3 L/hr/kg, por exemplo, está sendo removido a uma taxa lenta em relação ao fluxo sanguíneo hepático de ratos (3,3 L/hr/kg), indicando que o composto não é rapidamente metabolizado ou excretado ao passar pelo fígado. Um composto com um valor de clearance em ratos supra-hepático de 6,6 L/hr/kg, por outro lado, aparentemente está sendo removido mais rápido do que o sangue percorre o fígado, sugerindo que ou o fígado não é o único órgão contribuindo para a remoção do composto, ou que o composto é instável no sangue.

A tabela de referência de farmacocinética inclui parâmetros fisiológicos comuns entre espécies relevantes para PK, incluindo tamanho do animal, fluxo sanguíneo hepático, fluxo sanguíneo renal e volumes corporais. Um conjunto mais recente de valores com fluxos sanguíneos mais altos em roedores (em 20-33%) foi publicado em 2011 por um grupo de trabalho da PhRMA, e um levantamento que confirmou esses valores gerais em toda a indústria foi publicado em 2022 pelo IQ Consortium Human PK Prediction Working Group, com base em uma pesquisa com diversos grupos do setor.

O PK Cheat Sheet foi recentemente atualizado com a inclusão de dados de PK de minipig. À medida que os minipigs ganham destaque como um modelo in vivo não roedor viável, eles desempenham um papel crucial na previsão de PK, eficácia e em estudos de toxicologia que sustentam previsões de dose humana.

Químicos medicinais utilizam uma variedade de métricas físico-químicas, estruturais e cinéticas para projetar candidatos a fármacos que equilibrem potência com propriedades favoráveis semelhantes às de um medicamento. O cheat sheet de princípios de química medicinal destaca conceitos-chave como eficiência do ligante lipofílico, estado de ionização e tabelas de referência valiosas.