Ressources de référence en pharmacocinétique et en chimie médicinale pour la découverte de médicaments
Des documents de référence rassemblent des fiches mémo sur les paramètres clés de PK (pharmacocinétique) et sur les principes de chimie médicinale, afin d’aider les chimistes médicinaux en recherche préclinique. Ces ressources facilitent l’interprétation des données PK et la conception de candidats médicaments aux propriétés favorables.
Les documents de référence couvrant les paramètres de PK (pharmacocinétique) et les principes de chimie médicinale ont été compilés afin de soutenir les chimistes médicinaux dans la recherche préclinique en découverte de médicaments. Comprendre les paramètres de PK (pharmacocinétique) en découverte de médicaments est fondamental pour développer des médicaments sûrs et efficaces.
Lors de l’interprétation des données pharmacocinétiques (PK) d’un composé, il est utile de disposer de valeurs de référence auxquelles comparer les données expérimentales. Un composé présentant, par exemple, une valeur de clairance chez le rat mesurée à 0.3 L/hr/kg est éliminé à un rythme lent par rapport au débit sanguin hépatique du rat (3.3 L/hr/kg), ce qui indique que le composé n’est pas rapidement métabolisé ni excrété lors de son passage dans le foie. Un composé avec une clairance chez le rat supra-hépatique de 6.6 L/hr/kg, en revanche, semble être éliminé plus vite que le sang ne traverse le foie, ce qui suggère soit que le foie n’est pas le seul organe contribuant à l’élimination du composé, soit que le composé est instable dans le sang.
Le tableau de référence en pharmacocinétique inclut des paramètres physiologiques inter-espèces courants pertinents pour la PK, notamment la taille de l’animal, le débit sanguin hépatique, le débit sanguin rénal et les volumes corporels. Un ensemble de valeurs plus récent, avec des débits sanguins chez les rongeurs plus élevés (de 20-33 %), a été publié en 2011 par un groupe de travail de PhRMA, et une enquête confirmant ces valeurs générales à travers l’industrie a été publiée en 2022 par le IQ Consortium Human PK Prediction Working Group, sur la base d’une enquête menée auprès de divers groupes industriels.
La fiche mémo PK (PK Cheat Sheet) a récemment été mise à jour avec l’ajout de données de PK chez le miniporc. À mesure que les miniporcs gagnent en importance en tant que modèle in vivo non rongeur viable, ils jouent un rôle crucial pour prédire la PK, l’efficacité et dans les études de toxicologie qui soutiennent les prédictions de dose chez l’humain.
Les chimistes médicinaux utilisent une variété de métriques physicochimiques, structurelles et cinétiques pour concevoir des candidats médicaments qui équilibrent la puissance avec des propriétés favorables de type « drug-like ». La fiche mémo sur les principes de chimie médicinale met en avant des concepts clés tels que l’efficacité lipophile du ligand, l’état d’ionisation et des tableaux de référence utiles.