Manejo da toxicidade da CAR-T migra para intervenções baseadas em fenótipo e mecanismo
O manejo da toxicidade associada à CAR-T está migrando de uma abordagem única para intervenções baseadas em fenótipo e mecanismo. Entre os principais desafios estão CRS, ICANS, IEC-HS e os riscos de longo prazo de citopenia e infecção.
O manejo da toxicidade da CAR-T na oncologia hematológica está deixando para trás uma abordagem de "tamanho único" em favor de intervenções baseadas em fenótipo e mecanismo. Os principais domínios destacados para mitigar os efeitos adversos associados à CAR incluíram a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes, a síndrome semelhante à linfo-histiocitose hemofagocítica associada a células efetoras imunes e os riscos de longo prazo de citopenia e infecção.
A Síndrome de Liberação de Citocinas (CRS) é um modelo de risco, com eventos influenciados por fatores que incluem o desenho do produto, o contexto tumoral, os antígenos-alvo e as reservas imunes do hospedeiro. A incidência de CRS pode diferir entre produtos CAR-T, como obecabtagene autoleucel (obe-cel; Aucatzyl) e brexucabtagene autoleucel (brexu-cel; Tecartus), e a seleção de terapias com células CAR T baseia-se no manejo da toxicidade, e não apenas na eficácia.
A Síndrome de Neurotoxicidade Associada a Células Efetoras Imunes (ICANS) foi descrita como um fenótipo guarda-chuva, e não como um mecanismo único. Diferentes mecanismos indicam que a intensificação indiscriminada de esteroides pode não ser ideal para todos os fenótipos, e que classificação baseada em fenótipo, orientação por biomarcadores e estratégias anti-inflamatórias personalizadas podem ser necessárias para otimizar o manejo da ICANS.
A Síndrome Semelhante à Linfo-histiocitose Hemofagocítica Associada a Células Efetoras Imunes (IEC-HS) foi descrita como uma ameaça sub-reconhecida. A incidência de IEC-HS em mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica pode desafiar algoritmos baseados em tocilizumab (Actemra), e estratégias de mitigação envolvendo anakinra (Kineret) e ruxolitinib (Jakafi) podem ser mais racionais do que a inibição isolada de IL-6.
Quanto aos riscos de longo prazo de citopenia e infecção, os critérios CAR-HEMATOTOX podem ajudar a prever neutropenia grave prolongada antes da terapia celular. Dados de um estudo de fase 3 (NCT03073967) para pritelivir em infecção por vírus herpes simplex refratária sugerem uma mudança do cuidado hospitalar para o ambulatorial e uma redução da toxicidade e da interrupção dos planos de terapia celular.