La prise en charge de la toxicité des CAR-T évolue vers des interventions fondées sur le phénotype et le mécanisme

La prise en charge de la toxicité des CAR-T en hémato-oncologie passe d'une approche « universelle » à des interventions fondées sur le phénotype et le mécanisme. Les principaux axes mis en avant pour atténuer les effets indésirables associés aux CAR comprenaient le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires, le syndrome de type lymphohistiocytose hémophagocytaire associé aux cellules effectrices immunitaires, ainsi que les risques à long terme de cytopénie et d'infection.

Le syndrome de relargage des cytokines (CRS) relève d'un modèle de risque, les événements étant influencés par des facteurs tels que la conception du produit, le contexte tumoral, les antigènes cibles et les réserves immunitaires de l'hôte. L'incidence du CRS peut différer entre des produits CAR-T comme obecabtagene autoleucel (obe-cel; Aucatzyl) et brexucabtagene autoleucel (brexu-cel; Tecartus), et la sélection des thérapies par cellules CAR-T repose sur la prise en charge de la toxicité et pas uniquement sur l'efficacité.

Le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) a été présenté comme un phénotype englobant plutôt que comme un mécanisme unique. Des mécanismes différents indiquent qu'une escalade systématique des corticoïdes n'est peut-être pas optimale pour tous les phénotypes, et qu'une classification fondée sur le phénotype, un guidage par biomarqueurs et des stratégies anti-inflammatoires personnalisées peuvent être nécessaires pour optimiser la prise en charge de l'ICANS.

Le syndrome de type lymphohistiocytose hémophagocytaire associé aux cellules effectrices immunitaires (IEC-HS) a été décrit comme une menace sous-reconnue. L'incidence de l'IEC-HS dans le myélome multiple et la leucémie lymphoïde chronique pourrait remettre en question les algorithmes fondés sur tocilizumab (Actemra), et des stratégies d'atténuation impliquant anakinra (Kineret) et ruxolitinib (Jakafi) pourraient être plus rationnelles qu'une inhibition de l'IL-6 seule.

Concernant les risques à long terme de cytopénie et d'infection, les critères CAR-HEMATOTOX pourraient aider à prédire une neutropénie sévère prolongée avant la thérapie cellulaire. Les données de l'essai de phase 3 (NCT03073967) portant sur pritelivir dans l'infection à virus de l'herpès simplex réfractaire suggèrent un passage des soins en hospitalisation aux soins ambulatoires ainsi qu'une réduction de la toxicité et des perturbations des plans de thérapie cellulaire.