El manejo de la toxicidad de la CAR-T avanza hacia intervenciones basadas en el fenotipo y el mecanismo

El manejo de la toxicidad de la CAR-T en la oncología hematológica está pasando de un enfoque de "talla única" a intervenciones basadas en el fenotipo y el mecanismo. Entre los dominios clave destacados para mitigar los efectos adversos asociados a CAR se incluyeron el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, el síndrome similar a linfohistiocitosis hemofagocítica asociado a células efectoras inmunitarias y los riesgos a largo plazo de citopenia e infección.

El síndrome de liberación de citocinas (CRS) es un modelo de riesgo, con eventos influidos por factores que incluyen el diseño del producto, el contexto tumoral, los antígenos diana y las reservas inmunitarias del huésped. La incidencia de CRS puede diferir entre productos CAR-T como obecabtagene autoleucel (obe-cel; Aucatzyl) y brexucabtagene autoleucel (brexu-cel; Tecartus), y la selección de terapias con células T CAR se basa en el manejo de la toxicidad y no solo en la eficacia.

El síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) se describió como un fenotipo paraguas más que como un mecanismo único. Los distintos mecanismos indican que una intensificación generalizada de los esteroides puede no ser óptima para todos los fenotipos, y que pueden ser necesarias una clasificación basada en fenotipos, orientación por biomarcadores y estrategias antiinflamatorias personalizadas para optimizar el manejo del ICANS.

El síndrome similar a linfohistiocitosis hemofagocítica asociado a células efectoras inmunitarias (IEC-HS) fue descrito como una amenaza subreconocida. La incidencia de IEC-HS en mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica puede poner en cuestión los algoritmos basados en tocilizumab (Actemra), y las estrategias de mitigación que incluyen anakinra (Kineret) y ruxolitinib (Jakafi) pueden ser más racionales que la inhibición de IL-6 por sí sola.

En cuanto a los riesgos a largo plazo de citopenia e infección, los criterios CAR-HEMATOTOX pueden ayudar a predecir una neutropenia grave prolongada antes de la terapia celular. Los datos del ensayo de fase 3 (NCT03073967) para pritelivir en la infección por virus del herpes simple refractaria sugieren un cambio de la atención hospitalaria a la ambulatoria y una reducción de la toxicidad y de la alteración de los planes de terapia celular.