Estudos com IA Avançam na Descoberta de Medicamentos contra o Câncer em Diversos Tipos de Tumor

A inteligência artificial está impulsionando uma onda de novos estudos de descoberta de medicamentos oncológicos, incluindo uma análise pan-câncer que propõe o agente multi-alvo AMG-900, uma plataforma de IA que identificou um novo inibidor de gp130 para câncer colorretal e um modelo preditivo para carcinoma hepatocelular. Os estudos destacam o papel crescente do aprendizado de máquina na identificação de alvos terapêuticos e compostos candidatos em múltiplos tipos de tumor.

Em uma análise pan-câncer dos cânceres de mama, ovário e colorretal, os pesquisadores analisaram três conjuntos de dados transcriptômicos e encontraram um total de 128 genes diferencialmente expressos. O estudo da rede de interações proteína-proteína revelou os alvos centrais mais significativos e bem classificados, AURKA, CDK1 e CCNB1, como alvos de medicamentos. O AMG-900 apresentou os maiores escores de afinidade de ligação de −10,8, −9,40 e −9,7 kcal/mol com as proteínas-alvo AURKA, CCNB1 e CDK1, respectivamente. A estabilidade e a flexibilidade estrutural dos complexos proteína-ligante selecionados foram validadas por análises de dinâmica molecular em larga escala (500 ns) e MM-GBSA, indicando interações estáveis para AURKA e CCNB1, enquanto o CDK1 mostrou estabilidade comparativamente reduzida. A análise farmacocinética revelou drug-likeness favorável e um perfil de toxicidade gerenciável, típico de agentes anticancerígenos. Os achados sugerem que o AMG-900 pode ser um candidato multi-alvo promissor para investigação adicional em estratégias terapêuticas multi-alvo na oncologia de precisão, embora sejam necessárias validações experimentais e clínicas adicionais.

Uma equipe internacional de pesquisadores implantou um sistema de aprendizado de máquina em dois estágios para superar as limitações de dados na segmentação da glicoproteína 130, alcançando 56% de inibição do crescimento tumoral em modelos de xenoenxerto com derivados de indolopiridina estruturalmente otimizados. O estudo, liderado por pesquisadores da China Pharmaceutical University em colaboração com parceiros globais, concentrou-se na gp130, um receptor de sinalização fundamental envolvido em vias inflamatórias e promotoras de câncer que desempenha um papel central na ativação da via de sinalização JAK2/STAT3. Usando aprendizado por transferência (transfer learning), a equipe primeiro treinou um modelo preditivo com dados de inibidores conhecidos de STAT3 e depois o ajustou usando um conjunto de dados menor e curado de inibidores de gp130, seguido pela triagem de uma biblioteca de 2.560 produtos naturais com filtros rígidos para segurança do medicamento, propriedades metabólicas e novidade estrutural. Esse processo identificou a evodiamina como ponto de partida, levando a derivados de indolopiridina estruturalmente otimizados, com o Composto 8a emergindo como o principal candidato. Testes laboratoriais mostraram que o Composto 8a se liga diretamente ao domínio D1 da gp130 com afinidade significativamente maior do que evodiamina, rutaecarpina e bazedoxifeno, bloqueia seletivamente a fosforilação de JAK2/STAT3 mediada pela gp130, inibe a ligação do STAT3 ao DNA e reduz os níveis das proteínas oncogênicas Bcl-2 e Ciclina D1. Em células de câncer colorretal HT-29, o 8a inibiu fortemente a proliferação e desencadeou apoptose mitocondrial de maneira dependente da gp130. Em modelos de camundongos com xenoenxerto HT-29, uma dose de 20 mg/kg alcançou inibição do crescimento tumoral de 56,20% sem toxicidade sistêmica perceptível e superou o bazedoxifeno. Estudos preliminares de estabilidade metabólica em microssomas hepáticos de ratos sugeriram propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com a evodiamina. A abordagem pode fornecer uma estrutura para identificar inibidores que visam outros receptores de citocinas e vias de sinalização pouco estudados, com aplicações potenciais em outras malignidades impulsionadas pela sinalização de IL-6/gp130.

Para o carcinoma hepatocelular, os pesquisadores estabeleceram o Índice Kinic, um modelo preditivo baseado em IA que integra dados multiômicos e agrupamento por consenso para classificar pacientes com CHC em dois subgrupos distintos de isonicotinilação (Kinic). Os pacientes do subgrupo Kinic alto apresentaram sobrevida global significativamente pior. Abordagens de aprendizado de máquina (LASSO, RSF) combinadas com análise de explicação aditiva de Shapley (SHAP) identificaram CYP2C9 e G6PD como as variáveis prognósticas mais influentes associadas à progressão do CHC. Análises transcriptômicas unicelulares e espaciais confirmaram que CYP2C9 e G6PD estão localizados principalmente em hepatócitos malignos com alto potencial metastático. Usando a estrutura de aprendizado profundo GraphBAN e a triagem ADMET-AI, a equipe priorizou compostos candidatos que visam CYP2C9 e G6PD, com docking molecular validando fortes afinidades de ligação. O estudo demonstra que o KinicI é uma plataforma poderosa habilitada por IA para modelagem prognóstica, estratificação molecular e descoberta de medicamentos multi-alvo em CHC.

De forma mais ampla, a plataforma de "motores de design de medicamentos com IA" da Isomorphic Labs reflete a crescente mudança em direção a sistemas computacionais de pesquisa farmacêutica que podem modelar interações moleculares e acelerar o desenvolvimento de medicamentos. Com base em avanços além do AlphaFold, o sistema IsoDDE da empresa prevê estruturas de proteínas, afinidade de ligação e bolsos moleculares ocultos com precisão significativamente melhorada em sistemas biológicos complexos. A plataforma demonstra como a inteligência artificial está evoluindo de uma ferramenta de apoio à pesquisa para um componente central dos fluxos de trabalho de descoberta de medicamentos, reduzindo o tempo e o custo computacional necessários para identificar compostos promissores e potencialmente melhorando a capacidade de projetar tratamentos para doenças anteriormente difíceis ou pouco compreendidas.