L'IA fait progresser la découverte de médicaments anticancéreux dans de multiples types de tumeurs

L'intelligence artificielle est à l'origine d'une vague de nouvelles études sur la découverte de médicaments anticancéreux, notamment une analyse pan-cancéreuse proposant l'agent multi-cible AMG-900, une plateforme d'IA ayant identifié un nouvel inhibiteur de gp130 pour le cancer colorectal, et un modèle prédictif pour le carcinome hépatocellulaire. Ces études soulignent le rôle croissant de l'apprentissage automatique dans l'identification de cibles thérapeutiques et de composés candidats pour de multiples types de tumeurs.

Dans une analyse pan-cancéreuse portant sur les cancers du sein, de l'ovaire et colorectal, les chercheurs ont analysé trois ensembles de données transcriptomiques et ont trouvé au total 128 gènes différentiellement exprimés. L'étude du réseau d'interactions protéine-protéine a révélé que les cibles centrales les plus significatives, AURKA, CDK1 et CCNB1, constituaient des cibles médicamenteuses de premier plan. AMG-900 a présenté les scores d'affinité de liaison les plus élevés, de −10,8, −9,40 et −9,7 kcal/mol, respectivement, avec les protéines cibles AURKA, CCNB1 et CDK1. La stabilité et la flexibilité structurelle des complexes protéine-ligand sélectionnés ont été validées par des analyses de dynamique moléculaire à grande échelle (500 ns) et des analyses MM-GBSA, indiquant des interactions stables pour AURKA et CCNB1, tandis que CDK1 présentait une stabilité comparativement réduite. L'analyse pharmacocinétique a révélé un caractère médicamenteux favorable et un profil de toxicité gérable typique des agents anticancéreux. Les résultats suggèrent qu'AMG-900 peut constituer un candidat multi-cible prometteur pour des investigations plus approfondies dans les stratégies thérapeutiques multi-cibles en oncologie de précision, bien que des validations expérimentales et cliniques supplémentaires soient nécessaires.

Une équipe internationale de chercheurs a déployé un système d'apprentissage automatique en deux étapes pour surmonter les limitations des données dans le ciblage de la glycoprotéine 130, obtenant une inhibition de la croissance tumorale de 56 % dans des modèles de xénogreffes avec des dérivés d'indolopyridine structurellement optimisés. L'étude, dirigée par des chercheurs de China Pharmaceutical University en collaboration avec des partenaires mondiaux, s'est concentrée sur la gp130, un récepteur de signalisation clé impliqué dans les voies inflammatoires et favorisant le cancer, qui joue un rôle central dans l'activation de la voie de signalisation JAK2/STAT3. Grâce à l'apprentissage par transfert, l'équipe a d'abord entraîné un modèle prédictif sur des données d'inhibiteurs de STAT3 connus, puis l'a affiné à l'aide d'un ensemble de données plus petit et organisé d'inhibiteurs de gp130, suivi d'un criblage d'une bibliothèque de 2 560 produits naturels avec des filtres stricts pour la sécurité des médicaments, les propriétés métaboliques et la nouveauté structurelle. Ce processus a identifié l'évodiamine comme point de départ, conduisant à des dérivés d'indolopyridine structurellement optimisés, le composé 8a émergeant comme le candidat principal. Les tests en laboratoire ont montré que le composé 8a se lie directement au domaine D1 de la gp130 avec une affinité significativement plus élevée que l'évodiamine, la rutaécarpine et le bazédoxifène, bloque sélectivement la phosphorylation de JAK2/STAT3 médiée par la gp130, inhibe la liaison de STAT3 à l'ADN et réduit les niveaux des protéines oncogènes Bcl-2 et Cycline D1. Dans les cellules de cancer colorectal HT-29, le composé 8a a fortement inhibé la prolifération et déclenché une apoptose mitochondriale de manière dépendante de la gp130. Dans des modèles de souris xénogreffes HT-29, une dose de 20 mg/kg a atteint une inhibition de la croissance tumorale de 56,20 % sans toxicité systémique notable et a surpassé le bazédoxifène. Des études préliminaires de stabilité métabolique sur des microsomes de foie de rat ont suggéré des propriétés pharmacocinétiques améliorées par rapport à l'évodiamine. Cette approche pourrait fournir un cadre pour identifier des inhibiteurs ciblant d'autres récepteurs de cytokines et voies de signalisation peu étudiés, avec des applications potentielles dans d'autres tumeurs malignes pilotées par la signalisation IL-6/gp130.

Pour le carcinome hépatocellulaire, les chercheurs ont établi l'indice Kinic, un modèle prédictif piloté par l'IA qui intègre des données multi-omiques et un clustering de consensus pour classer les patients atteints de CHC en deux sous-groupes distincts d'isonicotinylation (Kinic). Les patients du sous-groupe à indice Kinic élevé présentaient une survie globale significativement plus mauvaise. Des approches d'apprentissage automatique (LASSO, RSF) associées à une analyse SHAP (Shapley additive explanation) ont identifié CYP2C9 et G6PD comme les variables pronostiques les plus influentes associées à la progression du CHC. Des analyses transcriptomiques unicellulaires et spatiales ont confirmé que CYP2C9 et G6PD sont principalement localisés dans les hépatocytes malins à fort potentiel métastatique. À l'aide du cadre d'apprentissage profond GraphBAN et du criblage ADMET-AI, l'équipe a priorisé des composés candidats ciblant CYP2C9 et G6PD, le docking moléculaire validant de fortes affinités de liaison. L'étude démontre que KinicI est une plateforme puissante basée sur l'IA pour la modélisation pronostique, la stratification moléculaire et la découverte de médicaments multi-cibles dans le CHC.

Plus largement, la plateforme « AI drug design engines » d'Isomorphic Labs reflète l'évolution croissante vers des systèmes de recherche pharmaceutique computationnels capables de modéliser les interactions moléculaires et d'accélérer le développement de médicaments. S'appuyant sur des avancées allant au-delà d'AlphaFold, le système IsoDDE de la société prédit les structures protéiques, l'affinité de liaison et les poches moléculaires cachées avec une précision significativement améliorée dans des systèmes biologiques complexes. La plateforme démontre comment l'intelligence artificielle évolue d'un outil de soutien à la recherche vers une composante centrale des flux de travail de découverte de médicaments, réduisant le temps et le coût computationnel nécessaires pour identifier des composés prometteurs et améliorant potentiellement la capacité à concevoir des traitements pour des maladies auparavant difficiles ou mal comprises.