La IA impulsa el descubrimiento de fármacos oncológicos en múltiples tipos de tumor
Los estudios impulsados por IA están avanzando en el descubrimiento de fármacos oncológicos en múltiples tipos de tumor, incluida una propuesta pancáncer de AMG-900, un nuevo inhibidor de gp130 para el cáncer colorrectal y el Índice Kinic para el carcinoma hepatocelular. El aprendizaje automático también se está integrando en plataformas computacionales como IsoDDE de Isomorphic Labs para modelar interacciones moleculares.
La inteligencia artificial está impulsando una nueva ola de estudios para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer, entre ellos un análisis pancáncer que propone el agente multidiana AMG-900, una plataforma de IA que identificó un nuevo inhibidor de gp130 para el cáncer colorrectal y un modelo predictivo para el carcinoma hepatocelular. Los estudios subrayan el creciente papel del aprendizaje automático en la identificación de dianas terapéuticas y compuestos candidatos en múltiples tipos de tumor.
En un análisis pancáncer de cáncer de mama, ovario y colorrectal, los investigadores analizaron tres conjuntos de datos transcriptómicos y hallaron un total de 128 genes expresados diferencialmente. El estudio de la red de interacciones proteína-proteína reveló que las dianas principales más significativas y mejor clasificadas eran AURKA, CDK1 y CCNB1 como dianas farmacológicas. AMG-900 mostró las puntuaciones más altas de afinidad de unión de −10,8, −9,40 y −9,7 kcal/mol con las proteínas diana AURKA, CCNB1 y CDK1, respectivamente. La estabilidad y la flexibilidad estructural de los complejos proteína-ligando seleccionados se validaron mediante dinámica molecular a gran escala (500 ns) y análisis MM-GBSA, lo que indicó interacciones estables para AURKA y CCNB1, mientras que CDK1 mostró una estabilidad comparativamente reducida. El análisis farmacocinético reveló una drug-likeness favorable y un perfil de toxicidad manejable típico de los agentes anticancerosos. Los hallazgos proponen que AMG-900 podría ser un candidato multidiana prometedor para futuras investigaciones en estrategias terapéuticas multidiana dentro de la oncología de precisión, aunque se requiere una validación experimental y clínica adicional.
Un equipo internacional de investigación ha desplegado un sistema de aprendizaje automático en dos etapas para superar las limitaciones de datos en la inhibición de la glicoproteína 130, logrando una inhibición del crecimiento tumoral del 56 por ciento en modelos de xenoinjerto con derivados de indolopiridina estructuralmente optimizados. El estudio, dirigido por investigadores de la Universidad Farmacéutica de China junto con colaboradores globales, se centró en gp130, un receptor de señalización clave implicado en vías inflamatorias y promotoras del cáncer que desempeña un papel central en la activación de la vía de señalización JAK2/STAT3. Mediante aprendizaje por transferencia, el equipo primero entrenó un modelo predictivo con datos de inhibidores conocidos de STAT3 y luego lo ajustó con un conjunto de datos curado más pequeño de inhibidores de gp130, seguido de un cribado de una biblioteca de 2560 productos naturales con filtros estrictos de seguridad farmacológica, propiedades metabólicas y novedad estructural. Este proceso identificó la evodiamina como punto de partida, lo que condujo a derivados de indolopiridina estructuralmente optimizados, y el Compuesto 8a emergió como el candidato principal. Las pruebas de laboratorio mostraron que el Compuesto 8a se une directamente al dominio D1 de gp130 con una afinidad significativamente mayor que la evodiamina, la rutaecarpina y el bazedoxifeno, bloquea selectivamente la fosforilación de JAK2/STAT3 mediada por gp130, inhibe la unión de STAT3 al ADN y reduce los niveles de las proteínas oncogénicas Bcl-2 y Ciclina D1. En células de cáncer colorrectal HT-29, el compuesto 8a inhibió fuertemente la proliferación y desencadenó apoptosis mitocondrial de manera dependiente de gp130. En modelos de xenoinjerto HT-29 en ratones, una dosis de 20 mg/kg logró una inhibición del crecimiento tumoral del 56,20 por ciento sin toxicidad sistémica notable y superó al bazedoxifeno. Los estudios preliminares de estabilidad metabólica en microsomas hepáticos de rata sugirieron propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la evodiamina. El enfoque podría proporcionar un marco para identificar inhibidores dirigidos a otros receptores de citoquinas y vías de señalización poco estudiados, con posibles aplicaciones en otras neoplasias malignas impulsadas por la señalización de IL-6/gp130.
Para el carcinoma hepatocelular, los investigadores establecieron el Índice Kinic, un modelo predictivo impulsado por IA que integra datos multiómicos y agrupamiento por consenso para clasificar a los pacientes con CHC en dos subgrupos distintos de isonicotinilación (Kinic). Los pacientes del subgrupo Kinic alto mostraron una supervivencia global significativamente peor. Los enfoques de aprendizaje automático (LASSO, RSF) junto con el análisis de explicación aditiva de Shapley (SHAP) identificaron a CYP2C9 y G6PD como las variables pronósticas más influyentes asociadas con la progresión del CHC. Los análisis transcriptómicos unicelulares y espaciales confirmaron que CYP2C9 y G6PD se localizan principalmente en hepatocitos malignos con alto potencial metastásico. Utilizando el marco de aprendizaje profundo GraphBAN y el cribado ADMET-AI, el equipo priorizó compuestos candidatos dirigidos a CYP2C9 y G6PD, y el acoplamiento molecular validó fuertes afinidades de unión. El estudio demuestra que KinicI es una plataforma potente habilitada por IA para el modelado pronóstico, la estratificación molecular y el descubrimiento de fármacos multidiana en el CHC.
En términos más amplios, la plataforma de 'motores de diseño de fármacos con IA' de Isomorphic Labs refleja la creciente transición hacia sistemas computacionales de investigación farmacéutica capaces de modelar interacciones moleculares y acelerar el desarrollo de medicamentos. Basándose en los avances más allá de AlphaFold, el sistema IsoDDE de la compañía predice estructuras de proteínas, afinidad de unión y bolsillos moleculares ocultos con una precisión significativamente mejorada en sistemas biológicos complejos. La plataforma demuestra cómo la inteligencia artificial está evolucionando de una herramienta de apoyo a la investigación a un componente central de los flujos de trabajo de descubrimiento de fármacos, reduciendo el tiempo y el coste computacional necesarios para identificar compuestos prometedores y potencialmente mejorando la capacidad de diseñar tratamientos para enfermedades previamente difíciles o poco comprendidas.