AI 기반 연구, 다양한 종양 유형에서 암 표적 치료제 발굴을 가속화

인공지능(AI)이 전방위적 암종 분석을 통한 다중 표적 치료제 AMG-900 제안, 대장암에 대한 새로운 gp130 억제제를 발굴한 AI 플랫폼, 간세포암종 예측 모델 등 새로운 암 치료제 발견 연구의 물결을 이끌고 있다. 이러한 연구들은 여러 종양 유형에서 치료 표적과 후보 화합물을 식별하는 데 있어 기계 학습의 역할이 커지고 있음을 보여준다.

유방암, 난소암, 대장암을 대상으로 한 전방위적 암종 분석에서 연구진은 3개의 전사체 데이터세트를 분석하여 총 128개의 차별 발현 유전자를 발견했다. 단백질-단백질 상호작용 네트워크 연구는 최상위에 랭크된 가장 유의미한 허브 표적인 AURKA, CDK1, CCNB1을 약물 표적으로 규명했다. AMG-900은 표적 단백질 AURKA, CCNB1, CDK1에 대해 각각 -10.8, -9.40, -9.7 kcal/mol의 가장 높은 결합 친화도 점수를 나타냈다. 선택된 단백질-리간드 복합체의 안정성과 구조적 유연성은 대규모(500ns) 분자 역학 및 MM-GBSA 분석을 통해 검증되었으며, AURKA와 CCNB1은 안정적인 상호작용을 보인 반면 CDK1은 상대적으로 낮은 안정성을 나타냈다. 약동학 분석에서는 유리한 약물 유사성과 항암제에서 일반적으로 나타나는 관리 가능한 독성 프로파일을 확인했다. 연구진은 AMG-900이 정밀 종양학의 다중 표적 치료 전략에서 추가 연구를 위한 유망한 다중 표적 후보가 될 수 있다고 제안하지만, 추가적인 실험적·임상적 검증이 필요하다.

국제 연구팀은 당단백질 130(gp130) 표적화에서 데이터 한계를 극복하기 위해 2단계 기계 학습 시스템을 배치했으며, 구조적으로 최적화된 인돌로피리딘 유도체를 사용하여 이종이식 모델에서 56%의 종양 성장 억제를 달성했다. 중국약과대학 연구진이 글로벌 공동 연구자들과 함께 주도한 이 연구는 염증 및 암 촉진 경로에 관여하는 핵심 신호 수용체이자 JAK2/STAT3 신호 경로 활성화의 중심 역할을 하는 gp130에 초점을 맞췄다. 연구팀은 전이 학습(transfer learning)을 사용하여 먼저 기존 STAT3 억제제 데이터로 예측 모델을 훈련시킨 다음, 더 작은 선별된 gp130 억제제 데이터세트로 미세 조정하고, 약물 안전성, 대사 특성 및 구조적 신규성에 대한 엄격한 필터를 적용하여 2,560가지 천연물 라이브러리를 스크리닝했다. 이 과정에서 에보디아민(evodiamine)이 출발점으로 확인되었고, 구조적으로 최적화된 인돌로피리딘 유도체가 도출되었으며, 화합물 8a(Compound 8a)가 선두 후보로 부상했다. 실험실 테스트에서 화합물 8a는 에보디아민, 루타에카르핀(rutaecarpine), 바제독시펜(bazedoxifene)보다 현저히 높은 친화도로 gp130 D1 도메인에 직접 결합하고, gp130 매개 JAK2/STAT3 인산화를 선택적으로 차단하며, STAT3 DNA 결합을 억제하고 종양 유발 단백질 Bcl-2 및 Cyclin D1의 수치를 감소시키는 것으로 나타났다. HT-29 대장암 세포에서 8a는 증식을 강력하게 억제하고 gp130 의존적 방식으로 미토콘드리아 세포자멸사를 유발했다. HT-29 이종이식 마우스 모델에서 20 mg/kg 용량은 눈에 띄는 전신 독성 없이 56.20%의 종양 성장 억제를 달성했으며 바제독시펜보다 우수한 성능을 보였다. 래트 간 마이크로솜에서의 예비 대사 안정성 연구는 에보디아민에 비해 개선된 약동학적 특성을 시사했다. 이 접근법은 다른 미개척 사이토카인 수용체 및 신호 경로를 표적으로 하는 억제제를 발견하기 위한 프레임워크를 제공할 수 있으며, IL-6/gp130 신호에 의해 유발되는 다른 악성 종양에도 적용될 수 있다.

간세포암종의 경우 연구진은 다중 오믹스 데이터와 컨센서스 클러스터링을 통합하여 HCC 환자를 두 개의 별개 이소니코티닐화(Kinic) 하위 그룹으로 분류하는 AI 기반 예측 모델인 Kinic Index를 구축했다. high-Kinic 하위 그룹의 환자는 전체 생존율이 유의하게 낮았다. LASSO, RSF와 같은 기계 학습 기법과 SHAP 분석을 결합한 결과 CYP2C9와 G6PD가 HCC 진행과 관련된 가장 영향력 있는 예후 변수로 확인되었다. 단일 세포 및 공간 전사체 분석은 CYP2C9와 G6PD가 주로 전이 가능성이 높은 악성 간세포에 국한되어 있음을 확인했다. 연구팀은 GraphBAN 딥러닝 프레임워크와 ADMET-AI 스크리닝을 사용하여 CYP2C9와 G6PD를 표적으로 하는 후보 화합물의 우선순위를 정했고, 분자 도킹을 통해 강력한 결합 친화도를 검증했다. 이 연구는 KinicI이 HCC에서 예후 모델링, 분자 계층화 및 다중 표적 약물 발견을 위한 강력한 AI 기반 플랫폼임을 보여준다.

보다 광범위하게, Isomorphic Labs의 'AI 약물 설계 엔진' 플랫폼은 분자 상호작용을 모델링하고 의약품 개발을 가속화할 수 있는 계산 기반 제약 연구 시스템으로의 전환을 반영한다. AlphaFold 이후의 발전을 기반으로 하는 이 회사의 IsoDDE 시스템은 복잡한 생물학적 시스템 전반에 걸쳐 크게 개선된 정확도로 단백질 구조, 결합 친화도 및 숨겨진 분자 포켓을 예측한다. 이 플랫폼은 인공지능이 연구 지원 도구에서 약물 발견 워크플로우의 핵심 구성 요소로 진화하여 유망한 화합물을 식별하는 데 필요한 시간과 계산 비용을 줄이고, 이전에는 다루기 어렵거나 제대로 이해되지 않았던 질병에 대한 치료법을 설계하는 능력을 잠재적으로 향상시킬 수 있음을 보여준다.