AI驱动研究推动多种肿瘤类型的抗癌药物发现

人工智能正在推动一波新的抗癌药物发现研究，包括一项提出多靶点药物AMG-900的泛癌分析、一个识别出新型gp130抑制剂用于结直肠癌的AI平台，以及一个肝细胞癌预测模型。这些研究凸显了机器学习在识别跨多种肿瘤类型的治疗靶点和候选化合物方面日益重要的作用。

在一项针对乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌的泛癌分析中，研究人员分析了三个转录组数据集，共发现128个差异表达基因。蛋白质-蛋白质相互作用网络研究揭示，排名最靠前、最显著的枢纽靶点AURKA、CDK1和CCNB1可作为药物靶点。AMG-900与靶蛋白AURKA、CCNB1和CDK1分别表现出最高的结合亲和力分数，为−10.8、−9.40和−9.7 kcal/mol。通过大规模（500 ns）分子动力学和MM-GBSA分析，验证了所选蛋白质-配体复合物的稳定性和结构柔韧性，表明AURKA和CCNB1的相互作用稳定，而CDK1的稳定性相对降低。药代动力学分析显示其具有良好的类药性和典型的抗癌药物可控毒性特征。研究结果表明，AMG-900可能作为有前景的多靶点候选药物，用于精准肿瘤学中的多靶点治疗策略的进一步研究，但仍需额外的实验和临床验证。

一个国际研究团队部署了一个两阶段机器学习系统，以克服靶向糖蛋白130时的数据局限性，在异种移植模型中通过结构优化的吲哚并吡啶衍生物实现了56%的肿瘤生长抑制。该研究由中国药科大学研究人员与全球合作者共同领导，聚焦于gp130这一参与炎症和促癌通路的关键信号受体，在激活JAK2/STAT3信号通路中发挥核心作用。利用迁移学习，该团队首先基于已知STAT3抑制剂的数据训练了一个预测模型，然后使用较小的gp130抑制剂精选数据集对其进行微调，随后以严格的药物安全性、代谢特性和结构新颖性筛选了包含2,560种天然产物的文库。该过程确定了吴茱萸碱为起点，进而得到结构优化的吲哚并吡啶衍生物，其中化合物8a成为主要候选物。实验室测试表明，化合物8a直接与gp130 D1结构域结合，其亲和力显著高于吴茱萸碱、芸香碱和巴多昔芬，选择性阻断gp130介导的JAK2/STAT3磷酸化，抑制STAT3 DNA结合，并降低致癌蛋白Bcl-2和Cyclin D1的水平。在HT-29结直肠癌细胞中，8a以gp130依赖性方式强烈抑制增殖并触发线粒体凋亡。在HT-29异种移植小鼠模型中，20 mg/kg剂量实现了56.20%的肿瘤生长抑制，且无明显全身毒性，效果优于巴多昔芬。在大鼠肝微粒体中的初步代谢稳定性研究表明，与吴茱萸碱相比，其药代动力学性质有所改善。该方法可为识别靶向其他研究不足的细胞因子受体和信号通路的抑制剂提供框架，并有可能应用于其他由IL-6/gp130信号驱动的恶性肿瘤。

对于肝细胞癌，研究人员建立了Kinic Index，这是一个AI驱动的预测模型，整合了多组学数据和共识聚类，将HCC患者分为两个不同的异烟酰化（Kinic）亚组。高Kinic亚组患者的总生存期显著较差。机器学习方法（LASSO、RSF）结合Shapley加法解释（SHAP）分析确定CYP2C9和G6PD是与HCC进展相关的最有影响力的预后变量。单细胞和空间转录组分析证实，CYP2C9和G6PD主要定位于具有高转移潜力的恶性肝细胞中。利用GraphBAN深度学习框架和ADMET-AI筛选，该团队优先考虑了靶向CYP2C9和G6PD的候选化合物，分子对接验证了强结合亲和力。该研究表明，KinicI是一个强大的AI赋能平台，可用于HCC的预后建模、分子分层和多靶点药物发现。

更广泛地说，Isomorphic Labs的“AI药物设计引擎”平台反映了向计算药物研究系统转变的趋势，这些系统可以模拟分子相互作用并加速药物开发。在AlphaFold之外的进展基础上，该公司的IsoDDE系统可在复杂生物系统中以显著提高的准确性预测蛋白质结构、结合亲和力和隐藏分子口袋。该平台展示了人工智能如何从研究支持工具演变为药物发现工作流程的核心组成部分，减少了识别有前景化合物所需的时间和计算成本，并可能提高设计针对以前困难或知之甚少的疾病的治疗方法的能力。