AIを活用した研究、多種のがん腫でがん創薬を前進
AIを活用した研究が、乳がん・卵巣がん・大腸がんを対象としたパンキャンサー解析におけるAMG-900の提案、大腸がんに対する新規gp130阻害剤、肝細胞がんのKinic Indexなど、複数のがん種にわたるがん創薬を前進させている。また、Isomorphic LabsのIsoDDEのような計算プラットフォームにも機械学習が統合され、分子間相互作用のモデリングが進められている。
人工知能（AI）が、新たながん創薬研究の波を牽引している。複数のがん種にわたるパンキャンサー解析による多標的薬AMG-900の提案、大腸がんを対象に新規gp130阻害剤を同定したAIプラットフォーム、肝細胞がんの予測モデルなどがその例だ。これらの研究は、複数のがん種において治療標的や候補化合物を特定する上で、機械学習の役割が拡大していることを浮き彫りにしている。
乳がん、卵巣がん、大腸がんを対象としたパンキャンサー解析で、研究者らは3つのトランスクリプトームデータセットを解析し、合計128個の差次的発現遺伝子を特定した。タンパク質間相互作用ネットワーク解析により、薬剤標的として最上位かつ最も有意なハブ標的であるAURKA、CDK1、CCNB1が明らかになった。AMG-900は、標的タンパク質AURKA、CCNB1、CDK1に対してそれぞれ−10.8、−9.40、−9.7 kcal/molの最も高い結合親和性スコアを示した。選択されたタンパク質-リガンド複合体の安定性と構造的柔軟性は、大規模（500 ns）分子動力学シミュレーションとMM-GBSA解析によって検証され、AURKAとCCNB1では安定した相互作用が示された一方、CDK1では安定性が比較的低いことが明らかになった。薬物動態解析では、良好なドラッグライク性と、抗がん剤に典型的な管理可能な毒性プロファイルが示された。これらの知見は、AMG-900が精密腫瘍学における多標的治療戦略の有望な多標的候補となる可能性を示唆しているが、さらなる実験的・臨床的検証が必要である。
国際研究チームは、糖タンパク質130を標的とする際のデータ不足を克服するため、2段階の機械学習システムを導入し、構造最適化されたインドロピリジン誘導体を用いてゼノグラフトモデルで56%の腫瘍増殖抑制を達成した。中国薬科大学の研究者らが国際共同研究者とともに主導したこの研究は、炎症やがん促進経路に関与し、JAK2/STAT3シグナル伝達経路の活性化に中心的な役割を果たす鍵となるシグナル伝達受容体であるgp130に焦点を当てた。チームはまず転移学習を用いて、既知のSTAT3阻害剤のデータで予測モデルを学習させ、その後、より小規模な厳選されたgp130阻害剤データセットで微調整し、さらに2,560種類の天然物ライブラリーを、薬剤安全性、代謝特性、構造的新規性に関する厳格なフィルターでスクリーニングした。このプロセスによりエボジアミンが出発点として特定され、構造最適化されたインドロピリジン誘導体が導かれ、化合物8aが最有力候補として浮上した。実験室での試験では、化合物8aはgp130 D1ドメインに直接結合し、その親和性はエボジアミン、ルタエカルピン、バゼドキシフェンよりも有意に高く、gp130を介したJAK2/STAT3リン酸化を選択的にブロックし、STAT3のDNA結合を阻害し、発がん性タンパク質Bcl-2およびサイクリンD1のレベルを低下させた。HT-29大腸がん細胞では、8aは増殖を強力に阻害し、gp130依存的な経路でミトコンドリアアポトーシスを誘導した。HT-29ゼノグラフトマウスモデルでは、20 mg/kgの投与で腫瘍増殖抑制率56.20%を達成し、顕著な全身毒性は認められず、バゼドキシフェンを上回る成績を示した。ラット肝ミクロソームを用いた予備的代謝安定性試験では、エボジアミンと比較して薬物動態特性の改善が示唆された。このアプローチは、他の研究が進んでいないサイトカイン受容体やシグナル伝達経路を標的とする阻害剤を特定するための枠組みを提供する可能性があり、IL-6/gp130シグナル伝達によって駆動される他のがん腫への応用が期待される。
肝細胞がんについては、研究者らはKinic Indexを確立した。これはマルチオミクスデータとコンセンサスクラスタリングを統合し、肝細胞がん患者をイソニコチニル化（Kinic）状態が異なる2つのサブグループに分類するAI駆動型予測モデルである。高Kinicサブグループの患者は全生存期間が有意に不良であった。機械学習手法（LASSO、RSF）とShapley加法説明（SHAP）解析を組み合わせることで、CYP2C9とG6PDが肝細胞がんの進行に関連する最も影響力の大きい予後変数として特定された。一細胞および空間トランスクリプトミクス解析により、CYP2C9とG6PDが主に転移能の高い悪性肝細胞に局在することが確認された。チームはGraphBAN深層学習フレームワークとADMET-AIスクリーニングを用いて、CYP2C9とG6PDを標的とする候補化合物を優先順位付けし、分子ドッキングで強い結合親和性を検証した。この研究は、KinicIが肝細胞がんにおける予後モデリング、分子層別化、多標的創薬を可能にする強力なAIプラットフォームであることを示している。
より広く見ると、Isomorphic Labsの「AI創薬エンジン」プラットフォームは、分子間相互作用をモデル化し、医薬品開発を加速できる計算創薬研究システムへの移行が進んでいることを反映している。同社のIsoDDEシステムは、AlphaFoldを超える進歩に基づき、複雑な生物学的システムにおいてタンパク質構造、結合親和性、隠れた分子ポケットを大幅に改善された精度で予測する。このプラットフォームは、人工知能が研究支援ツールから創薬ワークフローの中核的構成要素へと進化し、有望な化合物の特定に必要な時間と計算コストを削減し、これまで困難または十分に理解されていなかった疾患に対する治療薬設計の能力を向上させる可能性があることを示している。