KI-gestützte Studien treiben die Entwicklung von Krebsmedikamenten bei verschiedenen Tumortypen voran

Künstliche Intelligenz treibt eine Welle neuer Studien zur Entdeckung von Krebsmedikamenten voran, darunter eine krebstypübergreifende Analyse, die den Multitarget-Wirkstoff AMG-900 vorschlägt, eine KI-Plattform, die einen neuartigen gp130-Inhibitor für kolorektales Karzinom identifizierte, sowie ein Vorhersagemodell für hepatozelluläres Karzinom. Die Studien unterstreichen die wachsende Rolle des maschinellen Lernens bei der Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen und Kandidatenverbindungen über mehrere Tumortypen hinweg.

In einer krebstypübergreifenden Analyse von Brust-, Eierstock- und Dickdarmkrebs untersuchten die Forscher drei Transkriptom-Datensätze und fanden insgesamt 128 differential exprimierte Gene. Die Analyse des Protein-Protein-Interaktionsnetzwerks identifizierte die am höchsten eingestuften, signifikantesten Hub-Zielproteine AURKA, CDK1 und CCNB1 als Arzneimittelzielstrukturen. AMG-900 zeigte mit den Zielproteinen AURKA, CCNB1 bzw. CDK1 die höchsten Bindungsaffinitätswerte von −10,8, −9,40 und −9,7 kcal/mol. Die Stabilität und strukturelle Flexibilität der ausgewählten Protein-Ligand-Komplexe wurde durch groß angelegte (500 ns) Molekulardynamik- und MM-GBSA-Analysen validiert, die auf stabile Wechselwirkungen für AURKA und CCNB1 hinwiesen, während CDK1 eine vergleichsweise geringere Stabilität aufwies. Pharmakokinetische Analysen zeigten eine günstige Arzneimittelähnlichkeit und ein überschaubares Toxizitätsprofil, das für Krebsmedikamente typisch ist. Die Ergebnisse legen nahe, dass AMG-900 ein vielversprechender Multitarget-Kandidat für die weitere Untersuchung in Multitarget-Therapiestrategien innerhalb der Präzisionsonkologie sein könnte, wobei jedoch zusätzliche experimentelle und klinische Validierung erforderlich ist.

Ein internationales Forschungsteam hat ein zweistufiges System des maschinellen Lernens eingesetzt, um Datenlimits bei der Zielsteuerung von Glykoprotein 130 zu überwinden, und erreichte mit strukturell optimierten Indolopyridin-Derivaten eine Tumorwachstumshemmung von 56 Prozent in Xenograft-Modellen. Die Studie, geleitet von Forschern der China Pharmaceutical University in Zusammenarbeit mit globalen Partnern, konzentrierte sich auf gp130, einen wichtigen Signalrezeptor, der an entzündungs- und krebsfördernden Signalwegen beteiligt ist und eine zentrale Rolle bei der Aktivierung des JAK2/STAT3-Signalwegs spielt. Mithilfe von Transfer Learning trainierte das Team zunächst ein Vorhersagemodell mit Daten bekannter STAT3-Inhibitoren und verfeinerte es anschließend mit einem kleineren kuratierten Datensatz von gp130-Inhibitoren. Danach wurde eine Bibliothek von 2.560 Naturstoffen mit strengen Filtern für Arzneimittelsicherheit, metabolische Eigenschaften und strukturelle Neuartigkeit gescreent. Dieser Prozess identifizierte Evodiamin als Ausgangspunkt und führte zu strukturell optimierten Indolopyridin-Derivaten, wobei Verbindung 8a als führender Kandidat hervorging. Labortests zeigten, dass Verbindung 8a direkt an die gp130-D1-Domäne bindet, und zwar mit deutlich höherer Affinität als Evodiamin, Rutaecarpin und Bazedoxifen. Sie blockiert selektiv die gp130-vermittelte JAK2/STAT3-Phosphorylierung, hemmt die STAT3-DNA-Bindung und reduziert die Spiegel der onkogenen Proteine Bcl-2 und Cyclin D1. In HT-29-Kolorektalkarzinomzellen hemmte 8a die Proliferation stark und löste in gp130-abhängiger Weise mitochondriale Apoptose aus. In HT-29-Xenograft-Mausmodellen erreichte eine Dosis von 20 mg/kg eine Tumorwachstumshemmung von 56,20 Prozent ohne nennenswerte systemische Toxizität und übertraf damit Bazedoxifen. Vorläufige Studien zur metabolischen Stabilität in Rattenlebermikrosomen deuteten auf verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zu Evodiamin hin. Der Ansatz könnte einen Rahmen für die Identifizierung von Inhibitoren anderer wenig erforschter Zytokinrezeptoren und Signalwege bieten, mit potenziellen Anwendungen bei anderen Malignomen, die durch die IL-6/gp130-Signalübertragung angetrieben werden.

Für das hepatozelluläre Karzinom etablierten die Forscher den Kinic Index, ein KI-gestütztes Vorhersagemodell, das Multi-Omics-Daten und Konsens-Clustering integriert, um HCC-Patienten in zwei unterschiedliche Isonicotinylierungs- (Kinic-) Untergruppen einzuteilen. Patienten in der Hoch-Kinic-Untergruppe wiesen ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben auf. Maschinelle Lernansätze (LASSO, RSF) in Kombination mit Shapley-Additive-Explanations-Analysen (SHAP) identifizierten CYP2C9 und G6PD als die einflussreichsten prognostischen Variablen, die mit dem HCC-Fortschreiten assoziiert sind. Einzelzell- und räumliche Transkriptomanalysen bestätigten, dass CYP2C9 und G6PD vor allem in malignen Hepatozyten mit hohem Metastasierungspotenzial lokalisiert sind. Mithilfe des Deep-Learning-Frameworks GraphBAN und des ADMET-AI-Screenings priorisierte das Team Kandidatenverbindungen gegen CYP2C9 und G6PD, wobei molekulares Docking starke Bindungsaffinitäten bestätigte. Die Studie zeigt, dass KinicI eine leistungsfähige KI-Plattform für Prognosemodellierung, molekulare Stratifizierung und Multitarget-Wirkstoffforschung beim HCC ist.

Allgemeiner betrachtet spiegelt die Plattform „AI drug design engines“ von Isomorphic Labs die zunehmende Verlagerung hin zu computergestützten pharmazeutischen Forschungssystemen wider, die molekulare Wechselwirkungen modellieren und die Medikamentenentwicklung beschleunigen können. Aufbauend auf Fortschritten über AlphaFold hinaus sagt das IsoDDE-System des Unternehmens Proteinstrukturen, Bindungsaffinitäten und verborgene Molekültaschen mit deutlich verbesserter Genauigkeit in komplexen biologischen Systemen voraus. Die Plattform zeigt, wie sich künstliche Intelligenz von einem Forschungsunterstützungswerkzeug zu einem Kernbestandteil von Wirkstofffindungsprozessen entwickelt, der die Zeit und die Rechenkosten für die Identifizierung vielversprechender Verbindungen reduziert und möglicherweise die Fähigkeit verbessert, Behandlungen für bisher schwierige oder wenig verstandene Krankheiten zu entwickeln.