CovaGEN é apresentado para design de novo de inibidores covalentes
CovaGEN é uma estrutura de difusão latente condicional para o design *de novo* de inibidores covalentes, com melhor perfil farmacológico e segurança. Em testes com EGFR T790M e Mpro, os compostos gerados apresentaram maiores probabilidades de ligação covalente.
CovaGEN é uma estrutura de difusão latente condicional para o design de novo de inibidores covalentes com maior perfil farmacológico e segurança. As abordagens de design computacional para fármacos covalentes ainda permanecem em grande parte restritas à triagem virtual de bibliotecas existentes, e ainda faltam métodos especificamente voltados à geração de novo de fármacos covalentes.
O CovaGEN gera ligantes a partir de um espaço latente com características de fármacos, ao mesmo tempo em que é condicionado por sequências-alvo e emprega um classificador para orientar a formação de grupos reativos covalentes desejáveis. Uma estratégia de aprendizado por reforço otimiza ainda mais os perfis de segurança das moléculas geradas.
Os resultados experimentais demonstram que o CovaGEN gera de forma eficaz fármacos covalentes com os grupos reativos covalentes desejados, exibindo forte afinidade pela proteína-alvo, perfil farmacológico favorável e baixa toxicidade. Quando aplicado a EGFR T790M e Mpro, os compostos gerados exibem maiores probabilidades de ligação covalente.
As moléculas usadas no treinamento do VAE molecular e do CovaGEN-cond foram baixadas do banco de dados ZINC. Os dados brutos do conjunto de dados CrossDocked 2020 foram obtidos de um repositório público, e o subconjunto de dados de LD50 intraperitoneal em camundongos foi obtido do TOXRIC. Os códigos-fonte estão disponíveis no GitHub e depositados no Zenodo.