CovaGEN für das de novo-Design kovalenter Inhibitoren vorgestellt
CovaGEN ist ein bedingtes latentes Diffusions-Framework für das de novo-Design kovalenter Inhibitoren mit verbesserter Arzneistoffähnlichkeit und Sicherheit. In Tests mit EGFR T790M und Mpro zeigten die erzeugten Verbindungen höhere Wahrscheinlichkeiten für eine kovalente Bindung.
CovaGEN ist ein bedingtes latentes Diffusions-Framework für das de novo-Design kovalenter Inhibitoren mit verbesserter Arzneistoffähnlichkeit und Sicherheit. Rechnergestützte Designansätze für kovalente Arzneimittel beschränken sich weiterhin weitgehend auf das virtuelle Screening bestehender Bibliotheken, und speziell auf die de novo-Generierung kovalenter Wirkstoffe zugeschnittene Methoden fehlen bislang.
CovaGEN erzeugt Liganden aus einem arzneistoffähnlichen latenten Raum, wobei auf Zielsequenzen konditioniert wird und ein Klassifikator eingesetzt wird, um die Bildung gewünschter kovalenter Warheads zu steuern. Eine Reinforcement-Learning-Strategie optimiert zusätzlich die Sicherheitsprofile der erzeugten Moleküle.
Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass CovaGEN kovalente Arzneistoffe mit den gewünschten kovalenten Warheads wirksam generiert, die eine starke Affinität zum Zielprotein, günstige Arzneistoffähnlichkeit und geringe Toxizität aufweisen. Bei Anwendung auf EGFR T790M und Mpro zeigten die erzeugten Verbindungen höhere Wahrscheinlichkeiten für eine kovalente Bindung.
Die für das Training des molekularen VAE und von CovaGEN-cond verwendeten Moleküle wurden aus der ZINC-Datenbank heruntergeladen. Die Rohdaten des Datensatzes CrossDocked 2020 wurden aus einem öffentlichen Repository bezogen, und der kleine intraperitoneale Maus-LD50-Teildatensatz wurde von TOXRIC bezogen. Die Quellcodes sind auf GitHub verfügbar und auf Zenodo hinterlegt.