CovaGEN, 신규 공유결합 저해제 de novo 설계 위해 도입
CovaGEN은 약물유사성과 안전성을 높인 공유결합 저해제를 de novo 설계하기 위한 조건부 잠재 확산 프레임워크다. EGFR T790M과 Mpro를 대상으로 한 시험에서 생성된 화합물은 더 높은 공유결합 가능성을 보였다.
CovaGEN은 약물유사성 및 안전성이 향상된 공유결합 저해제를 de novo 설계하기 위한 조건부 잠재 확산 프레임워크이다. 공유결합 약물에 대한 계산 설계 접근법은 여전히 주로 기존 라이브러리의 가상 스크리닝에 제한돼 있으며, de novo 공유결합 약물 생성을 위해 특별히 맞춤화된 방법은 아직 부족하다.
CovaGEN은 표적 서열을 조건으로 활용하면서 약물유사적 잠재 공간에서 리간드를 생성하고, 바람직한 공유결합 워헤드의 형성을 유도하기 위해 분류기를 사용한다. 강화학습 전략은 생성된 분자의 안전성 프로파일을 추가로 최적화한다.
실험 결과는 CovaGEN이 원하는 공유결합 워헤드를 갖고 표적 단백질에 대한 강한 친화성, 우수한 약물유사성, 낮은 독성을 보이는 공유결합 약물을 효과적으로 생성함을 보여준다. EGFR T790M과 Mpro에 적용했을 때, 생성된 화합물은 더 높은 공유결합 가능성을 나타냈다.
분자 VAE와 CovaGEN-cond의 학습에 사용된 분자는 ZINC 데이터베이스에서 다운로드했다. CrossDocked 2020 데이터셋의 원시 데이터는 공개 저장소에서 확보했으며, 소형 마우스 복강내 LD50 하위 데이터셋은 TOXRIC에서 얻었다. 소스 코드는 GitHub에서 이용할 수 있으며 Zenodo에도 등록돼 있다.