Presentan CovaGEN para el diseño de novo de inhibidores covalentes
CovaGEN es un marco de difusión latente condicional para el diseño de novo de inhibidores covalentes con mejor perfil de similitud a fármacos y seguridad. En pruebas con EGFR T790M y Mpro, los compuestos generados mostraron mayores probabilidades de unión covalente.
CovaGEN es un marco de difusión latente condicional para el diseño de novo de inhibidores covalentes con mayor similitud a fármacos y seguridad. Los enfoques de diseño computacional para fármacos covalentes siguen estando en gran medida limitados al cribado virtual de bibliotecas existentes, y todavía faltan métodos específicamente adaptados a la generación de novo de fármacos covalentes.
CovaGEN genera ligandos a partir de un espacio latente tipo fármaco, condicionándolos según las secuencias diana y empleando un clasificador para guiar la formación de cabezas de guerra covalentes deseables. Una estrategia de aprendizaje por refuerzo optimiza además los perfiles de seguridad de las moléculas generadas.
Los resultados experimentales demuestran que CovaGEN genera eficazmente fármacos covalentes con las cabezas de guerra covalentes deseadas, mostrando una fuerte afinidad por la proteína diana, propiedades favorables de similitud a fármacos y baja toxicidad. Cuando se aplicó a EGFR T790M y Mpro, los compuestos generados mostraron mayores probabilidades de unión covalente.
Las moléculas utilizadas para el entrenamiento del VAE molecular y CovaGEN-cond se descargaron de la base de datos ZINC. Los datos brutos del conjunto de datos CrossDocked 2020 se obtuvieron de un repositorio público, y el subconjunto de LD50 intraperitoneal en ratón se obtuvo de TOXRIC. Los códigos fuente están disponibles en GitHub y depositados en Zenodo.