共有結合阻害薬のde novo設計向けにCovaGENを導入
CovaGENは、創薬適性と安全性を高めた共有結合阻害薬のde novo設計に向けた条件付き潜在拡散フレームワークである。EGFR T790MとMproでの検証では、生成化合物がより高い共有結合形成確率を示した。
CovaGENは、創薬適性と安全性を高めた共有結合阻害薬のde novo設計のための条件付き潜在拡散フレームワークである。共有結合薬の計算設計アプローチは、依然として既存ライブラリのバーチャルスクリーニングに大きく限定されており、de novoでの共有結合薬生成に特化した手法はいまだ不足している。
CovaGENは、標的配列を条件として与えつつ、創薬適性のある潜在空間からリガンドを生成し、さらに分類器を用いて望ましい共有結合ワーヘッドの形成を誘導する。加えて、強化学習戦略により、生成分子の安全性プロファイルをさらに最適化する。
実験結果は、CovaGENが所望の共有結合ワーヘッドを持つ共有結合薬を効果的に生成し、標的タンパク質に対する強い親和性、良好な創薬適性、ならびに低毒性を示すことを明らかにしている。EGFR T790MおよびMproに適用した場合、生成化合物はより高い共有結合形成確率を示した。
分子VAEおよびCovaGEN-condの学習に用いた分子は、ZINCデータベースから取得した。CrossDocked 2020データセットの生データは公開リポジトリから入手し、小型マウス腹腔内LD50サブデータセットはTOXRICから取得した。ソースコードはGitHubで公開され、Zenodoにも登録されている。