CovaGEN présenté pour la conception de novo d’inhibiteurs covalents

CovaGEN est un cadre de diffusion latente conditionnelle pour la conception de novo d’inhibiteurs covalents, avec des propriétés de type médicament et une sécurité renforcées. Les approches de conception computationnelle des médicaments covalents restent largement limitées au criblage virtuel de bibliothèques existantes, et les méthodes spécifiquement adaptées à la génération de novo de médicaments covalents font encore défaut.

CovaGEN génère des ligands à partir d’un espace latent de type médicament tout en se conditionnant sur les séquences cibles et en utilisant un classificateur pour orienter la formation de têtes réactives covalentes souhaitables. Une stratégie d’apprentissage par renforcement optimise en outre les profils de sécurité des molécules générées.

Les résultats expérimentaux montrent que CovaGEN génère efficacement des médicaments covalents dotés des têtes réactives covalentes souhaitées, présentant une forte affinité pour les protéines cibles, des propriétés de type médicament favorables et une faible toxicité. Lorsqu’ils sont appliqués à EGFR T790M et à Mpro, les composés générés présentent des probabilités plus élevées de liaison covalente.

Les molécules utilisées pour l’entraînement du VAE moléculaire et de CovaGEN-cond ont été téléchargées depuis la base de données ZINC. Les données brutes du jeu de données CrossDocked 2020 ont été obtenues à partir d’un dépôt public, et le sous-ensemble de données LD50 sur la voie intrapéritonéale chez la souris a été obtenu auprès de TOXRIC. Les codes sources sont disponibles sur GitHub et déposés sur Zenodo.