加齢マウスとアルツハイマーモデルマウスで部分的リプログラミングが記憶を回復
Neuronに掲載された研究で、OSKを用いたエングラムニューロンの部分的リプログラミングにより、加齢マウスの記憶機能が回復し、アルツハイマー病マウスモデルの学習・長期記憶障害も改善したことが報告された。海馬および前頭前野の記憶関連ニューロンを時間限定で標的化することで、有益な効果を得つつ細胞機能への影響リスクを抑える可能性が示された。
部分的リプログラミングによってエングラムニューロンの記憶機能が複数のマウス条件で回復したことが、Neuronに掲載された研究で示された。Oct4、Sox2、Klf4の3遺伝子をまとめてOSKと呼び、これを短時間かつ制御下で発現させることで、EPFL Brain Mind Instituteの研究者らは加齢マウスの学習・記憶を回復させ、アルツハイマー病マウスモデルにおける記憶関連障害も改善した。
研究チームは、脳全体に広く作用させるのではなく、学習中に活動するエングラムニューロンに対してOSKを特異的に標的化した。マウスを用いた実験では、精密な脳内注射によって送達した遺伝子治療ベクターを使用し、学習により活性化されたニューロンに蛍光タグを付加するシステムと、定められた時間枠の間だけOSKを一時的にオンにするスイッチを組み合わせた。
このアプローチは、異なる種類の記憶を支えることが知られている脳領域で用いられた。すなわち、学習と直近の想起に重要な海馬の歯状回、および2週間後の遠隔記憶想起に寄与する内側前頭前野である。加齢マウスでは、学習関連の海馬エングラムニューロンでOSKを短時間活性化すると記憶が回復し、成績は実質的に若齢対照マウスでみられる水準まで戻った。同じ手法を前頭前野のエングラムに適用すると、数週間前に形成された遠隔記憶も回復した。
研究者らは、リプログラムされたエングラムが、より若い細胞にみられる分子的挙動を示すことを見いだした。リプログラム後のエングラムニューロンはニューロンとしての同一性を維持したまま、加齢に関連する核構造の変化を含め、より若い状態に関連する分子的特徴を示した。さらに解析したところ、エングラム細胞内におけるアルツハイマー病関連の遺伝子活性やニューロン発火の変化は、OSKをオンにすることで部分的に逆転した。
研究チームは次に、アルツハイマー病マウスモデルを検証した。空間学習課題では、これらのマウスは非効率なナビゲーションと障害された記憶戦略を示した。歯状回のエングラムをリプログラムすると訓練中の学習戦略が改善し、一方で前頭前野のエングラムを標的化すると長期の空間記憶が回復した。
この研究は、認知機能低下が始まった後であっても、記憶に関連する特定のニューロン群の機能を回復させることで記憶成績を改善できることを示す概念実証となる。OSKの発現を少数のニューロンと短い時間枠に限定することで、このアプローチは細胞機能を損なうリスクを低減しつつ、有益な効果を捉えている。