Partielle Reprogrammierung stellte das Gedächtnis bei alten und Alzheimer-Mäusen wieder her

Partielle Reprogrammierung von Engramm-Neuronen stellte die Gedächtnisleistung in mehreren Mausmodellen wieder her, wie aus einer in Neuron veröffentlichten Studie hervorgeht. Mithilfe eines kurzen, kontrollierten Impulses von drei Genen — Oct4, Sox2 und Klf4, zusammen als OSK bezeichnet — stellten Forschende am Brain Mind Institute der EPFL Lernen und Gedächtnis bei alten Mäusen wieder her und verbesserten gedächtnisbezogene Beeinträchtigungen in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit.

Das Team richtete OSK gezielt auf jene Engramm-Neuronen aus, die während des Lernens aktiv sind, anstatt es breit im gesamten Gehirn einzusetzen. In Mäusen verwendeten die Forschenden gentherapeutische Vektoren, die durch präzise Injektionen ins Gehirn verabreicht wurden, und kombinierten ein System, das Neuronen, die durch Lernen aktiviert werden, mit einem fluoreszierenden Marker versieht, mit einem Schalter, der OSK während eines definierten Zeitfensters kurzzeitig einschaltet.

Der Ansatz wurde in Hirnarealen eingesetzt, die bekanntermaßen unterschiedliche Arten des Gedächtnisses unterstützen: dem Gyrus dentatus des Hippocampus, der für Lernen und den kürzlichen Abruf wichtig ist, und dem medialen präfrontalen Cortex, der zum verzögerten Abruf zwei Wochen später beiträgt. Bei alten Mäusen stellte die kurzzeitige Aktivierung von OSK in lernbezogenen hippocampalen Engramm-Neuronen das Gedächtnis wieder her und brachte die Leistung im Wesentlichen auf das Niveau junger Kontrolltiere zurück. Wurde derselbe Ansatz auf Engramme im präfrontalen Cortex angewendet, stellte er auch Wochen zuvor gebildete entfernte Erinnerungen wieder her.

Die Forschenden fanden heraus, dass reprogrammierte Engramme ein molekulares Verhalten aufwiesen, das eher jüngeren Zellen entsprach. Die reprogrammierten Engramm-Neuronen behielten ihre neuronale Identität bei und zeigten molekulare Merkmale, die mit einem jüngeren Zustand assoziiert sind, einschließlich Veränderungen in der Kernstruktur, die mit dem Altern in Verbindung stehen. Weitere Analysen ergaben, dass mit Alzheimer assoziierte Veränderungen der Genaktivität und des neuronalen Feuerns innerhalb von Engramm-Zellen durch das Einschalten von OSK teilweise rückgängig gemacht wurden.

Anschließend testete das Team Mausmodelle der Alzheimer-Krankheit. In einer Aufgabe zum räumlichen Lernen zeigten die Mäuse ineffiziente Navigation und beeinträchtigte Gedächtnisstrategien. Die Reprogrammierung von Engrammen im Gyrus dentatus verbesserte die Lernstrategien während des Trainings, während die gezielte Behandlung präfrontaler Engramme das langfristige räumliche Gedächtnis wiederherstellte.

Die Studie gilt als Machbarkeitsnachweis dafür, die Funktion einer spezifischen Gruppe gedächtnisbezogener Neuronen wiederherzustellen, um die Gedächtnisleistung zu verbessern, selbst nachdem der kognitive Abbau begonnen hat. Indem die OSK-Expression auf eine kleine Zahl von Neuronen und ein kurzes Zeitfenster begrenzt wurde, nutzt der Ansatz vorteilhafte Effekte und verringert zugleich das Risiko, Zellfunktionen zu stören.