La reprogrammation partielle a restauré la mémoire chez des souris âgées et des souris atteintes d’Alzheimer
Une étude publiée dans Neuron rapporte que la reprogrammation partielle de neurones d’engramme avec OSK a restauré la mémoire chez des souris âgées et amélioré l’apprentissage ainsi que la mémoire à long terme dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. L’approche reposait sur un ciblage précis de neurones liés à la mémoire, avec des effets bénéfiques observés dans l’hippocampe et le cortex préfrontal.
La reprogrammation partielle des neurones d’engramme a restauré les performances mnésiques dans plusieurs contextes chez la souris, selon une étude publiée dans Neuron. En utilisant une impulsion courte et contrôlée de trois gènes — Oct4, Sox2 et Klf4, désignés ensemble par OSK — des chercheurs du Brain Mind Institute de l’EPFL ont restauré l’apprentissage et la mémoire chez des souris âgées et amélioré les troubles liés à la mémoire dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer.
L’équipe a ciblé OSK spécifiquement sur les neurones d’engramme actifs pendant l’apprentissage, plutôt que de l’appliquer largement à l’ensemble du cerveau. En travaillant sur des souris, les chercheurs ont utilisé des vecteurs de thérapie génique administrés par des injections cérébrales précises et ont combiné un système ajoutant un marqueur fluorescent aux neurones activés par l’apprentissage avec un interrupteur activant brièvement OSK pendant une fenêtre temporelle définie.
L’approche a été utilisée dans des régions cérébrales connues pour soutenir différents types de mémoire : le gyrus denté de l’hippocampe, important pour l’apprentissage et le rappel récent, et le cortex préfrontal médian, qui contribue au rappel à distance deux semaines plus tard. Chez des souris âgées, la brève activation d’OSK dans les neurones d’engramme hippocampiques liés à l’apprentissage a restauré la mémoire, ramenant essentiellement les performances à des niveaux observés chez de jeunes témoins. Lorsque la même approche a été appliquée aux engrammes du cortex préfrontal, elle a également permis de récupérer des souvenirs lointains formés plusieurs semaines auparavant.
Les chercheurs ont constaté que les engrammes reprogrammés présentaient un comportement moléculaire plus juvénile. Les neurones d’engramme reprogrammés ont conservé leur identité neuronale et présentaient des caractéristiques moléculaires associées à un état plus jeune, notamment des modifications de la structure nucléaire liées au vieillissement. Une analyse plus poussée a révélé que les changements liés à Alzheimer dans l’activité génique et la décharge neuronale au sein des cellules d’engramme étaient en partie inversés par l’activation d’OSK.
L’équipe a ensuite testé des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Dans une tâche d’apprentissage spatial, les souris présentaient une navigation inefficace et des stratégies mnésiques altérées. La reprogrammation des engrammes du gyrus denté a amélioré les stratégies d’apprentissage pendant l’entraînement, tandis que le ciblage des engrammes préfrontaux a restauré la mémoire spatiale à long terme.
L’étude constitue une preuve de concept montrant qu’il est possible de restaurer la fonction d’un groupe spécifique de neurones liés à la mémoire afin d’améliorer les performances mnésiques, même après le début du déclin cognitif. En limitant l’expression d’OSK à un petit nombre de neurones et à une courte fenêtre temporelle, l’approche permet de capter des effets bénéfiques tout en réduisant le risque de perturber les fonctions cellulaires.