La reprogramación parcial restauró la memoria en ratones envejecidos y con Alzheimer
Un estudio publicado en Neuron informó que la reprogramación parcial de neuronas engrama con OSK restauró la memoria en ratones envejecidos y mejoró el aprendizaje y la memoria a largo plazo en modelos murinos de enfermedad de Alzheimer. El enfoque utilizó vectores de terapia génica dirigidos a neuronas específicas durante una ventana temporal breve para maximizar los beneficios y reducir riesgos.
La reprogramación parcial de las neuronas engrama restauró el rendimiento de la memoria en múltiples contextos en ratones, según un estudio publicado en Neuron. Mediante un pulso corto y controlado de tres genes —Oct4, Sox2 y Klf4—, denominados conjuntamente OSK, investigadores del Brain Mind Institute de EPFL restauraron el aprendizaje y la memoria en ratones envejecidos y mejoraron las alteraciones relacionadas con la memoria en modelos murinos de enfermedad de Alzheimer.
El equipo dirigió OSK específicamente a las neuronas engrama activas durante el aprendizaje, en lugar de aplicarlo de forma amplia en todo el cerebro. En ratones, los investigadores utilizaron vectores de terapia génica administrados mediante inyecciones cerebrales precisas y combinaron un sistema que añade una etiqueta fluorescente a las neuronas activadas por el aprendizaje con un interruptor que activa brevemente OSK durante una ventana temporal definida.
El enfoque se utilizó en áreas cerebrales conocidas por sustentar distintos tipos de memoria: el giro dentado del hipocampo, importante para el aprendizaje y el recuerdo reciente, y la corteza prefrontal medial, que contribuye al recuerdo remoto dos semanas después. En ratones envejecidos, la activación breve de OSK en neuronas engrama del hipocampo relacionadas con el aprendizaje restauró la memoria, llevando esencialmente el rendimiento de vuelta a los niveles observados en controles jóvenes. Cuando el mismo enfoque se aplicó a engramas de la corteza prefrontal, también recuperó recuerdos remotos formados semanas antes.
Los investigadores hallaron que los engramas reprogramados mostraban un comportamiento molecular más propio de células jóvenes. Las neuronas engrama reprogramadas mantuvieron su identidad neuronal y mostraron características moleculares asociadas con un estado más joven, incluidos cambios en la estructura nuclear vinculados al envejecimiento. Un análisis adicional reveló que los cambios relacionados con Alzheimer en la actividad génica y en la descarga neuronal dentro de las células engrama se revirtieron en parte al activar OSK.
A continuación, el equipo probó modelos murinos de enfermedad de Alzheimer. En una tarea de aprendizaje espacial, los ratones mostraron una navegación ineficiente y estrategias de memoria deterioradas. La reprogramación de los engramas del giro dentado mejoró las estrategias de aprendizaje durante el entrenamiento, mientras que la intervención sobre los engramas prefrontales restauró la memoria espacial a largo plazo.
El estudio constituye una prueba de concepto para restaurar la función en un grupo específico de neuronas relacionadas con la memoria con el fin de mejorar el rendimiento mnésico, incluso después de que haya comenzado el deterioro cognitivo. Al limitar la expresión de OSK a un pequeño número de neuronas y a una ventana temporal breve, el enfoque capta efectos beneficiosos al tiempo que reduce el riesgo de alterar las funciones celulares.