Reprogramação parcial restaurou a memória em camundongos idosos e com Alzheimer
Um estudo publicado na Neuron relatou que a reprogramação parcial de neurônios de engrama com OSK restaurou a memória em camundongos idosos e melhorou aprendizagem e memória de longo prazo em modelos murinos da doença de Alzheimer. A estratégia direcionou um pequeno grupo de neurônios relacionados à memória durante um intervalo curto, buscando benefícios com menor risco de alterar funções celulares.
Reprogramação parcial de neurônios de engrama restaurou o desempenho de memória em múltiplos contextos em camundongos, segundo um estudo publicado na Neuron. Usando um pulso curto e controlado de três genes — Oct4, Sox2 e Klf4, chamados em conjunto de OSK — pesquisadores do Brain Mind Institute da EPFL restauraram aprendizagem e memória em camundongos idosos e melhoraram déficits relacionados à memória em modelos murinos da doença de Alzheimer.
A equipe direcionou o OSK especificamente aos neurônios de engrama ativos durante a aprendizagem, em vez de aplicá-lo de forma ampla em todo o cérebro. Trabalhando com camundongos, os pesquisadores usaram vetores de terapia gênica administrados por injeções cerebrais precisas e combinaram um sistema que adiciona uma marca fluorescente aos neurônios ativados pela aprendizagem com um interruptor que liga brevemente o OSK durante uma janela de tempo definida.
A abordagem foi usada em áreas do cérebro conhecidas por sustentar diferentes tipos de memória: o giro denteado do hipocampo, importante para a aprendizagem e a recordação recente, e o córtex pré-frontal medial, que contribui para a recordação remota duas semanas depois. Em camundongos idosos, a ativação breve do OSK em neurônios de engrama do hipocampo relacionados à aprendizagem restaurou a memória, essencialmente trazendo o desempenho de volta aos níveis observados em controles jovens. Quando a mesma abordagem foi aplicada a engramas do córtex pré-frontal, ela também recuperou memórias remotas formadas semanas antes.
Os pesquisadores constataram que os engramas reprogramados exibiam comportamento molecular de células mais jovens. Os neurônios de engrama reprogramados mantiveram sua identidade neuronal e apresentaram características moleculares associadas a um estado mais jovem, incluindo mudanças na estrutura nuclear ligadas ao envelhecimento. Análises adicionais revelaram que alterações relacionadas ao Alzheimer na atividade gênica e no disparo neuronal dentro das células de engrama foram parcialmente revertidas pela ativação do OSK.
A equipe então testou modelos murinos da doença de Alzheimer. Em uma tarefa de aprendizagem espacial, os camundongos mostraram navegação ineficiente e estratégias de memória comprometidas. A reprogramação de engramas do giro denteado melhorou as estratégias de aprendizagem durante o treinamento, enquanto o direcionamento a engramas pré-frontais restaurou a memória espacial de longo prazo.
O estudo representa uma prova de conceito para restaurar a função em um grupo específico de neurônios relacionados à memória a fim de melhorar o desempenho mnésico, mesmo após o início do declínio cognitivo. Ao limitar a expressão de OSK a um pequeno número de neurônios e a uma curta janela de tempo, a abordagem capta efeitos benéficos enquanto reduz o risco de comprometer as funções celulares.